追随诺奖脚步，中外科学家Science解析重要受体

　　

生物通报道  由中科院、斯克里普斯研究所（TSRI）和北卡罗来纳大学教堂山分校的科学家们组成的一个研究小组，确定和分析了两种人类血清素受体的高分辨率原子结构。这些新研究发现有助于解释一些药物与这些受体相互作用导致异常复杂，有时甚至是有害效应的原因。两篇研究论文在线发表在3月21日的《科学》（Science）杂志上。

上接：中科院发表两篇Science新文章

“本应靶向大脑中其他血清素受体的药物，有可能对5-HT2B受体造成有害脱靶效应。例如，5-HT2B被发现大量存在于心脏瓣膜上，”Roth说。减肥药芬氟拉明和右芬氟拉明，因与心脏瓣膜病相关而于1997年撤出美国市场。Roth实验室随后证实，这一副作用是由心脏瓣膜5-HT2B受体介导。

分析5-HT1B和5-HT2B受体结构揭示了它们之间的细微差别。“尽管它们的主结合口袋看起来非常相似，但它们的扩展结合口袋却并不相似：5-HT2B的比较窄，位置略有不同，”Chong Wang说。

获得了这两个受体的结构后，蒋华良和徐华强研究小组模拟了各种药物的结合情况。他们发现，例如曲坦类（triptans）抗偏头痛药应该可以很好地结合5-HT1B受体，而非5-HT2B受体结构，这是因为5-HT2B受体的扩展结合口袋不容易进入。相似的，研究小组还通过计算证实，芬氟拉明的活性代谢产物可以非常紧密地结合5-HT2B受体。

深入探究

在第二项研究中，研究人员利用5-HT2B和5-HT1B结构数据，更好地了解了最新发现的一个GPCR信号通路。

当一种神经递质，如血清素与它的GPCR受体结合时，会触发G蛋白介导的主要激活信号，它也常常会触发另一个由β-arrestin介导的信号。第二个信号级联反应有可能只是起抑制G蛋白介导的主要信号的作用。但它也可能对细胞产生其他的影响，尽管大多数分子都是通过结合它们的靶GPCRs同等激活这些主要和次要信号，但另一些分子则优先激活一种或是另一种信号。“这样的功能选择性给药物的GPCRs影响效应增加了另一层复杂性，”Roth说。

Roth实验室在测试细胞中生成了几种5-HT受体亚型，比较了这些受体结合麦角胺，或是麦角胺衍生的迷幻剂LSD（麦角酸二乙胺）等各种其他药物时，G-蛋白和β-arrestin信号的强度。大部分测试药物显示无偏向。然而，麦角胺、LSD和一些相关物则明显偏向于5-HT2B受体β-arrestin信号。将与分别麦角胺结合的5-HT2B和5-HT1B进行结构比较，揭示出了可能的原因。“我们可以看到当麦角胺与5-HT2B受体结合时，它以一种干扰G蛋白信号的构象稳定了受体，”Wacker说。

这些研究结果使得科学家们开始针对性地探索这一由arrestin介导的信号通路以及它的下游效应。“这些结构数据教会了我们，如何提出关于受体生物学的更好的问题，”Stevens说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Structural Basis for Molecular Recognition at Serotonin Receptors.Science DOI: 10.1126/science.1232807

Structural Features for Functional Selectivity at Serotonin Receptors.Science DOI: 10.1126/science.1232808