Science解析不一样的细胞命运

　　

生物通报道  通过记录个别T细胞不一样的命运，研究人员证实可以有效模拟出适应性免疫反应从前不可预知的一些方面。即一个至关重要的问题：是什么决定了免疫系统数以百万计的细胞中，哪些细胞将动员起来对抗急性感染？哪些细胞则留在后方长期存活，形成了免疫记忆的基础？科学家们的研究发现发表在《科学》（Science）杂志上，有可能对改善免疫治疗和疫苗接种策略产生影响。

科学家们发现，一小部分能够识别相关抗原的CD8+ T细胞，启动了对于感染或肿瘤的直接免疫反应。这小部分细胞中的少数细胞快速扩增为巨大数量的、靶向杀伤感染细胞或癌细胞的短寿T细胞。同时，而这小部分细胞中其余的大部分转为长寿细胞，以帮助确保免疫系统在将来这种抗原再度出现之时能记起这种抗原。

慕尼黑工业大学Dirk Busch 教授说：“到目前为止，研究人员只有可能在抗感染免疫反应过程中观察得到免疫细胞群。我们开发了一种技术使得我们能够观察个别的T细胞。”结合创新的细胞处理技术，研究人员将理论系统生物学和临床经验充分运用到了这一研究中。

标记可预测的阈值

从理论上讲，单个T细胞能够通过发育为多样化的扩增群体，产生一种适应性免疫应答，在对抗急性感染的同时为未来提供持久记忆。然而有一个根本性的问题：一个有效的反应是预先设定在单个T细胞水平之上，还是出现在多种细胞混杂的命运之后？人们从未对此进行过测试。另一个尚待解决的问题是：哪些短寿杀伤细胞群和和长寿记忆细胞群是按这一顺序形成？

为了解答这些问题，慕尼黑工业大学的研究人员首先将特异标记的T细胞导入到小鼠体内，随后触发了一种特异免疫反应。大约7天后，他们能够确定单个T细胞生成了多少后代细胞，都是什么类型。采用与海德堡大学Thomas Hoefer教授研究小组共同开发的一种生物数学模拟技术，帮助解读了数据。论文的第一作者、慕尼黑工业大学住院医生Veit Buchholz说“人们无法预测单个杀伤性T细胞后代的‘生涯路径’。 就像滚动一次骰子，这是一个概率问题。要生成一种可预测的免疫反应，我们发现一个样品至少需要50个细胞。”

通过分析大量的短寿杀伤细胞和长寿记忆细胞，研究人员重建了T细胞的发育程序，并预测了它们的行为。所有的细胞都沿着相同的发育路径前进，但它们所走的距离各不相同。也就是说，生成大量短寿抗感染细胞的少量细胞，与命中注定生成记忆细胞的那些细胞，经历了相同的阶段，但前者离开这一阶段后提供了即时保护。

除了本身生成的研究结果，该研究另一个重要的意义在于，提高了人们对于将体内和生物信息学方法的能力结合起来开展研究的信心。“事实上，实验结果详细证实了我们的预测，有力支持了我们的理论，”Hoefer教授说。

研究人员解释说，可通过几种途径让这些研究结果对人类健康发挥重要作用，如改善抗癌免疫治疗的效力，或是优化老年人治疗策略。“未来的记忆细胞处于带有两种极端分化形式的扩增的初始阶段，理想情况下应该取得一个平衡，以确保记忆细胞库不会耗竭。因此，我们可以考虑如何调整疫苗接种方案，首先允许扩增，且不会过早让分化起作用。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Disparate Individual Fates Compose Robust CD8+ T Cell Immunity

A core feature of protective T cell responses to infection is the robust expansion and diversification of naïve antigen-specific T cell populations into short-lived effector and long-lived memory subsets. By in vivo fate mapping, we find a striking variability of immune responses derived from individual CD8+ T cells and show that robust acute and recall immunity requires the initial recruitment of multiple precursors. Unbiased mathematical modeling identifies the random integration of multiple differentiation and division events as the driving force behind this variability. Within this probabilistic framework, cell fate is specified along a linear developmental path that progresses from slowly proliferating long-lived to rapidly expanding short-lived subsets. These data provide insights into how complex biological systems implement stochastic processes to guarantee robust outcomes.