著名科学家Cell解析癌症表观遗传

【字体: 时间:2013年03月06日 来源:生物通

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  来自洛克菲勒大学,美国NIH癌症研究院等处的研究人员发现一种重要的表观遗传学标记能调控著名抑癌基因p53特异性靶基因的表达,由此指出了一种癌症表观遗传作用新机制,相关成果公布在Cell杂志上。

  

生物通报道:来自洛克菲勒大学,美国NIH癌症研究院等处的研究人员发表了题为“H3K4me3 Interactions with TAF3 Regulate Preinitiation Complex Assembly and Selective Gene Activation”的文章,发现一种重要的表观遗传学标记能调控著名抑癌基因p53特异性靶基因的表达,由此指出了一种癌症表观遗传作用新机制,相关成果公布在Cell杂志上。

领导这一研究的是著名的基因转录调控研究专家,洛克菲勒大学终身教授,美国科学院院士,拉斯克奖获得者Robert G. Roeder博士。Roeder教授发表的文章至今已逾400余篇,他曾发现了3种负责读取即转录基因的RNA聚合酶,并揭示了转录非同寻常的复杂性。在基础分子生物学教材中,只要提到真核基因转录,所引用的参考文献许多出自于Roeder教授实验室,他是真核生物基因转录调控方面的顶尖专家。

随着研究的深入,科学家发现DNA序列不是唯一的遗传信息,除了基因组DNA外,还有大量遗传学信息调控着基因的表达,称之为表观遗传信息。通过组蛋白氨基末端残基的翻译后修饰对染色体结构和基因转录进行调控,是目前表观遗传学研究领域的重要部分。

组蛋白修饰是发生在染色体组成成分--组蛋白上的修饰,主要有甲基化(me)、乙酰化(Ac)、磷酸化(P)、泛素化,ADP-核糖基化等修饰方式。其中,组蛋白甲基化修饰比较复杂,可以发生在赖氨酸或是精氨酸上,而且每个修饰位点可以有不同的甲基化修饰状态。根据修饰位点以及修饰状态的不同,甲基化修饰可以激活或抑制基因转录,从而参与正常生理如个体发育、胚胎干细胞定向分化等过程,同时也参与病理如癌症的形成和发展。

其中组蛋白H3赖氨酸4三甲基化(H3K4me3)就是一种重要的组蛋白标记,能通过与起始因子TFIID之类的效应因子相互作用,召集激活基因,促进转录。在这篇文章中,研究人员证明H3K4me3-TAF3能直接与TFIID相互作用,召集激活基因,而其中一些正是著名抑癌基因p53的靶标。

通过深入探索,研究人员还发现H3K4me3能通过刺激前起始复合物PIC组装,增加p53依赖性转录,并且通过与TAF3的相互作用,合作性或非合作性与TATA box作用,直接参与PIC形成和转录,此外H3K4me3-TAF3/TFIID 相互作用也能对基因毒性应激产生反应,调控p53的选择性功能。

这些研究发现均表明了H3K4me3这种表观遗传学元素,能通过与PIC相互作用,快速诱导p53特异性靶基因,这种机制不仅对于研究表观遗传学具有重要意义,而且也有助于分析p53在癌症发生发展中的作用。(生物通:张迪)

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诺贝尔焦点人物:Robert G. Roeder

原文摘要:

H3K4me3 Interactions with TAF3 Regulate Preinitiation Complex Assembly and Selective Gene Activation

Histone modifications regulate chromatin-dependent processes, yet the mechanisms by which they contribute to specific outcomes remain unclear. H3K4me3 is a prominent histone mark that is associated with active genes and promotes transcription through interactions with effector proteins that include initiation factor TFIID. We demonstrate that H3K4me3-TAF3 interactions direct global TFIID recruitment to active genes, some of which are p53 targets. Further analyses show that (1) H3K4me3 enhances p53-dependent transcription by stimulating preinitiation complex (PIC) formation; (2) H3K4me3, through TAF3 interactions, can act either independently or cooperatively with the TATA box to direct PIC formation and transcription; and (3) H3K4me3-TAF3/TFIID interactions regulate gene-selective functions of p53 in response to genotoxic stress. Our findings indicate a mechanism by which H3K4me3 directs PIC assembly for the rapid induction of specific p53 target genes.

作者简介:

Roeder教授是美国洛克菲勒大学终身教授,1982年起担任生物化学与分子生物学实验室主任,1988年被评为美国科学院院士。Roeder教授是真核细胞转录调控研究领域的开拓者之一和权威专家,多年来研究基因表达调控的分子机制并取得了丰硕成果,其研究结果共有400余篇发表于国际核心期刊,包括众多Nature、Cell等顶尖刊物。

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