华东师范大学最新Nature子刊文章

　　

生物通报道：来自华东师范大学，日本RIKEN过敏与免疫学研究中心的研究人员发现了一种特殊的多功能蛋白：UHRF1在表观遗传中的重要作用：能通过靶向DNA甲基转移酶1，维持DNA甲基化水平，参与H3K9甲基化和DNA甲基化之间的通信。相关成果公布在Nature Communications杂志上。

文章的通讯作者是华东师范大学生命医学研究所翁杰敏教授，第一作者是翁杰敏教授实验室刘晓丽，高芹芹和李丕顺。这一研究组主要研究方向为细胞核激素受体调控基因表达的分子机制和表观遗传分子机制研究，细胞核激素受体共调控因子相关研究曾获得许多突破性成果，已在国际核心期刊发表论文近70篇。

哺乳动物DNA甲基化表观遗传需要一种多功能蛋白：UHRF1，研究证明这种蛋白能通过一种独特的半甲基化CpG结合活性，将DNMT1召集到DNA复制叉周围。

翁杰敏教授指出，UHRF1是目前哺乳动物细胞中所知的唯一一个，既能特异结合甲基化H3和甲基化CpG的蛋白。其研究组围绕这种蛋白展开了相关研究，发现通过结合K9甲基化或甲基化DNA, UHRF1能有效定位到异质染色体上，并在异质染色体的形成与维持中起重要作用。

在此基础上，这篇文章中研究人员又进行了深入实验，他们证明了UHRF1突变缺陷型（能结合半甲基化CpG或H3K9me2/3，但不能同时与这两者结合）能与臂间异染色质（ pericentric heterochromatin）相互作用，召集Dnmt1，弥补小鼠Uhrf1缺陷细胞中部分DNA甲基化缺陷。

此外，研究人员还发现，UHRF1结合诱导的甲基化胞嘧啶翻转，对于其后的DNMT1（DNA甲基转移酶）的甲基化作用并不是必需的。由此研究人员指出，这项研究证明了UHRF1能通过与H3K9me2/3或半甲基化的CpG结合，靶向DNMT1，用以维持DNA甲基化（DNA maintenance methylation），而且这项研究也表明UHRF1在DNA甲基化维持水平上，参与了H3K9甲基化和DNA甲基化之间的通信。

翁杰敏教授研究组还曾再两个组蛋白去甲基化酶（AOF1 和PHF8）的研究工作上取得了突破性进展，AOF1是Amine Oxidase家族的一个成员，该家族成员LSD1是最早发现的组蛋白去甲基化酶。LSD1的发现打破了多年来组蛋白甲基化修饰的非可逆性的思想。

翁杰敏教授研究组发现与LSD1一样，AOF1也是一个组蛋白H3K4去甲基化酶，能特异的去除K4一甲基和二甲基，但对K4三甲基化没有作用(Fig.1和Fig.2)。与LSD1不同之处，AOF1并不与组蛋白去乙酰化酶形成复合物，但仍具有转录阻抑作用。我们发现AOF1的N-末端ZF-CW结构域不仅为AOF1组蛋白去甲基化酶活性所必需，而且也与其转录阻抑功能密切相关。这一工作不仅鉴定了一个新的组蛋白去甲基化酶，而且部分揭示了其作用机制。（生物通：万纹）

原文摘要：

UHRF1 targets DNMT1 for DNA methylation through cooperative binding of hemi-methylated DNA and methylated H3K9

Epigenetic inheritance of DNA methylation in mammals requires a multifunctional protein UHRF1, which is believed to recruit DNMT1 to DNA replication forks through a unique hemi-methylated CpG-binding activity. Here we demonstrate that the UHRF1 mutants deficient in binding either hemi-methylated CpG or H3K9me2/3, but not both, are able to associate with pericentric heterochromatin, recruit Dnmt1 and partially rescue DNA methylation defects in mouse Uhrf1 null ES cells. Furthermore, we present evidence that the flip out of the methylated cytosine induced by UHRF1 binding is unlikely essential for subsequent DNA methylation by DNMT1. Together, our study demonstrates that UHRF1 can target DNMT1 for DNA maintenance methylation through binding either H3K9me2/3 or hemi-methylated CpG, and that the presence of both binding activities ensures high fidelity DNA maintenance methylation. In addition, our study indicates that UHRF1 mediates cross-talk between H3K9 methylation and DNA methylation at the level of DNA methylation maintenance.

作者简介：

翁杰敏 教授

翁杰敏教授1994年获得美国Vermont大学微生物和分子遗传学博士学位，之后在美国国立卫生研究院从事博士后研究，1997年至2007年间先后担任美国贝勒医学院助理教授、副教授。翁杰敏长期从事细胞核激素受体调控基因表达的分子机制和表观遗传分子机制研究，其领导的实验室研究细胞核激素受体共调控因子并获得许多突破性成果，已在国际核心期刊发表论文近70篇，包括Cell，Nature，Science等一流期刊，其研究论文他引达2000多次，并于2001年荣获美国内分泌学协会的优秀青年科学家奖。

2007年4月回华东师范大学担任生命医学研究所副所长，生物化学与分子生物学专业教授、博士生导师，并成立了表观遗传学实验室。回国后已主持表观遗传学领域973重大发展研究计划子课题1项并参与1项，国家自然科学基金重点项目及面上项目各1项，并于不久前代表中方参与由中国科学院和美国科学院共同主办的中美科学前沿（2009 Chinese- American Frontiers of Science）高级论坛并做表观遗传专题报告。