Nature：造血干细胞具有应急能力

　　

生物报道：法国科学家Michael Sieweke领导的研究团队发现，造血干细胞除了保证血细胞的持续更新以外，还能够在紧急情况下生产机体所需的白细胞，以便应对炎症或感染。这一研究将有望帮助接受骨髓移植的患者抵御感染，文章于四月十日发表在Nature杂志上。

我们血液中的细胞具有供给、清理和防御的功能，但它们的寿命都不长。红细胞的平均寿命基本不超过三个月，血小板的寿命约为十天，而大多数白细胞只能存活几天。因此，机体必须及时生产足够的替代细胞，而这就是造血干细胞的工作。造血干细胞位于骨髓中，每天向血液输送数以亿计的新细胞。为此，造血干细胞必须一边增殖一边分化，生成特化的白细胞、红细胞或血小板等。

多年以来，造血干细胞分化的触发机制一直吸引着研究者们的注意。此前的研究显示，干细胞并非随机选取分化路径，而是在环境信号和内部因子的影响下决定自身的命运。那么造血干细胞是怎样对紧急事件进行正确应答，以满足机体需要的呢？例如，在机体受到感染时，及时生产足够的巨嗜细胞来吞噬入侵微生物。

此前，人们普遍认为造血干细胞不能解码上述信息，只会随机分化。而Michael Sieweke的研究团队向人们展示事实并非如此，造血干细胞能够感知这些信号并做出反应，生产出最适用于当前危机的细胞。

“我们发现，在感染或发炎时机体会大量产生一类生物分子，这种分子会直接告诉造血干细胞机体所需的分化路径，”文章的共同作者，Dr. Sandrine Sarrazin说。“这就是巨噬细胞集落刺激因子M-CSF，它会使PU.1基因激活。PU.1基因是髓系细胞分化的开关，该基因的活化能促使造血干细胞快速分化。”

“我们用一个荧光标记来指示PU.1的状态。动物实验和显微镜观察显示，造血干细胞应答M-CSF会立刻发亮，”文章共同作者之一，Noushine Mossadegh-Keller说。“随后我们证实，所有发亮细胞中的PU.1基因都被激活。说明细胞接到M-CSF信号后，就立刻改变了自己的身份。”

研究人员指出，明确这一信号使人们有望在面临急性感染的患者中，加速特定细胞的生成。未来人们可以利用M-CSF，在避免产生不利细胞的同时，刺激有用细胞的分化，以帮助免疫系统抵御感染。由于经历了骨髓移植的患者缺乏对感染的防御能力，因此这类研究对他们来说非常重要。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

M-CSF instructs myeloid lineage fate in single haematopoietic stem cells

Under stress conditions such as infection or inflammation the body rapidly needs to generate new blood cells that are adapted to the challenge. Haematopoietic cytokines are known to increase output of specific mature cells by affecting survival, expansion and differentiation of lineage-committed progenitors1, 2, but it has been debated whether long-term haematopoietic stem cells (HSCs) are susceptible to direct lineage-specifying effects of cytokines. Although genetic changes in transcription factor balance can sensitize HSCs to cytokine instruction3, the initiation of HSC commitment is generally thought to be triggered by stochastic fluctuation in cell-intrinsic regulators such as lineage-specific transcription factors4, 5, 6, 7, leaving cytokines to ensure survival and proliferation of the progeny cells8, 9. Here we show that macrophage colony-stimulating factor (M-CSF, also called CSF1), a myeloid cytokine released during infection and inflammation, can directly induce the myeloid master regulator PU.1 and instruct myeloid cell-fate change in mouse HSCs, independently of selective survival or proliferation. Video imaging and single-cell gene expression analysis revealed that stimulation of highly purified HSCs with M-CSF in culture resulted in activation of the PU.1 promoter and an increased number of PU.1+ cells with myeloid gene signature and differentiation potential. In vivo, high systemic levels of M-CSF directly stimulated M-CSF-receptor-dependent activation of endogenous PU.1 protein in single HSCs and induced a PU.1-dependent myeloid differentiation preference. Our data demonstrate that lineage-specific cytokines can act directly on HSCs in vitro and in vivo to instruct a change of cell identity. This fundamentally changes the current view of how HSCs respond to environmental challenge and implicates stress-induced cytokines as direct instructors of HSC fate.