第二军医大学Cell子刊揭示癌转移新机制

　　

生物通报道  近日来自第二军医大学的研究人员在新研究中证实，受到组蛋白去乙酰基化酶3（HDAC3）抑制调控的lncRNA-LET参与了低氧诱导的癌转移，相关论文“Repression of the Long Noncoding RNA-LET by Histone Deacetylase 3 Contributes to Hypoxia-Mediated Metastasis”发表在3月28日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

第二军医大学的孙树汉（Shuhan Sun）教授和王芳（Fang Wang）副教授为这篇论文的共同通讯作者。前者的主要研究方向为分子遗传学研究，近年来共发表科研论文210余篇（其中SCI收录论文80余篇）。后者主要研究领域为分子遗传学，研究中较有成效地将分子遗传学理论与技术应用于疾病的诊断、预防和治疗。

癌症是威胁人类健康最严重的疾病之一，而癌转移则是导致癌症病人死亡和预后复发的最主要原因，其中90%以上的癌症患者是死于癌转移。因此，识别能够准确预测未来可能发生癌转移的生物标记物以及发现癌转移相关的分子调控机制是一个关键性的问题。可为癌症早期诊断或改进手术治疗方案提供有价值的理论支持。

近年来越来越多的研究表明，癌转移过程中发挥作用的除了执行功能的蛋白质分子外，RNA也在其中发挥着重要的作用。长链非编码RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一组不具有编码蛋白功能的RNA转录本，其长度＞200nt。曾一度被认为是转录本的“噪音”，不具备生物学功能。然而，近几年来科学家们研究发现，lncRNA参与了生命周期每一阶段发生相关基因的调控，同时一旦异常表达可能导致体内生物学功能的紊乱，进而引发疾病甚至癌症。但目前对于 lncRNAs的表达调控分子机制仍不是很清楚。

在这一研究中，来自第二军医大学的研究人员发现，lncRNA-LET（lncRNA Low Expression in Tumor）在肝细胞癌、结直肠癌、肺鳞状细胞癌的多种癌组织中普遍下调，预示其可能在多种癌症的致癌过程中具有共性的调控机制。

低氧微环境的形成是肿瘤恶性程度增加的关键原因之一，低氧会促进癌细胞的迁移。在这项研究中，研究人员进一步证实，lncRNA-LET的表达受到低氧诱导的组蛋白去乙酰化酶HDAC3的调控，HDAC3通过抑制组蛋白乙酰化作用介导调控lncRNA-LET启动子区域，下调了lncRNA-LET表达。

有趣的是，研究人员还发现lncRNA-LET下调减少了核因子90（NF90）蛋白的降解，由此在低氧诱导的癌细胞侵袭过程中起关键性作用。此外，研究人员在临床肝癌样本中证实了低氧、组蛋白乙酰化异常、lncRNA-LET低水平表达及转移之间的关系。

这些研究结果增进了我们对于lncRNA-LET作为缺氧信号调控因子的理解，为我们提供了新的分子机制研究角度了解lncRNA在癌症发生中所起的作用，为临床中癌症发生扩散的研究提供了可参考的理论依据，并为治疗干预癌症进程提供了新途径。

生物通推荐原文摘要：

Repression of the Long Noncoding RNA-LET by Histone Deacetylase 3 Contributes to Hypoxia-Mediated Metastasis

Recently, long noncoding RNAs (lncRNAs) were found to be dysregulated in a variety of tumors. However, it remains unknown how and through what molecular mechanisms the expression of lncRNAs is controlled. In this study, we found that the lncRNA Low Expression in Tumor (lncRNA-LET) was generally downregulated in hepatocellular carcinomas, colorectal cancers, and squamous-cell lung carcinomas. We demonstrated that hypoxia-induced histone deacetylase 3 repressed lncRNA-LET by reducing the histone acetylation-mediated modulation of the lncRNA-LET promoter region. Interestingly, the downregulation of lncRNA-LET was found to be a key step in the stabilization of nuclear factor 90 protein, which leads to hypoxia-induced cancer cell invasion. Moreover, the relationship among hypoxia, histone acetylation disorder, low lncRNA-LET expression level, and metastasis was found in clinical hepatocellular carcinoma samples. These results advance our understanding of the role of lncRNA-LET as a regulator of hypoxia signaling and offer new avenues for therapeutic intervention against cancer progression.

（生物通：何嫱）