Science重要成果：将艾滋病、肝炎一网打尽

　　

生物通报道  来自斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们获得了一个违背常理的研究发现，有可能促成新的方法清除艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等疾病持续的病毒感染。这一研究发表在4月12日的《科学》（Science）杂志上。

新研究将焦点放在了机体的I型干扰素（IFN-1）蛋白上。自从50年前发现INF-I以来，人们一直将其视作是一种特别强有力的抗病毒药物，可引导免疫系统反应对抗机体外源入侵物。然而在新研究中，TSRI的科学家们在小鼠体内证实，IFN-I启动了持续性感染，限制了产生有效的抗病毒反应。

 “我们的研究结果阐明了IFN-I蛋白在持续感染中所起的一种意料之外的作用，这对于我们如何治疗这些感染具有重要的意义，”该研究的高级研究人员、TSRI免疫学和微生物科学系教授Michael B. A. Oldstone说。

免疫抑制的秘密

数十年来，Oldstone和世界各地的病毒学家们一直在致力于了解，一些病毒成功在宿主体内持续存在的机制。

近年来只发现了一条大的线索，就是其中一些病毒特别有效地进入到了免疫系统的树突状细胞内。这些细胞是感染的重要探测器，通常通过生成IFN-1蛋白来对病毒感染做出响应。它们还生成了两种免疫增强蛋白（细胞因子/趋化因子），推动了一种强有力免疫反应；并生成了一些包括IL-10和PD-1在内的免疫抑制蛋白，充当制动系统将免疫反应维持在健康（非自身免疫）界限内。

持久性病毒可以利用这一免疫抑制效应达到自身的目的。在几个持续感染的实验模型和持续性感染的人体内，研究人员发现IL-10和PD-L1升高，随后抗病毒T细胞功能和数量下降。许多残存的T细胞不起作用，这一现象被称之为“T细胞耗竭”或“低反应性”。

令人惊讶的观察发现

为了更好地了解这一免疫抑制反应的形成机制，Oldstone和他的研究团队详细观察了持续病毒感染的早期事件。研究小组利用了Oldstone于大约30年前开发，现在作为标准的一种动物模型：感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）克隆（Cl）13病毒株的实验室小鼠。

初期的观察结果让他们感到惊讶。“感染一天后，持续感染时的血液IFN-I水平比非持续LCMV感染时高几倍，”Teijaro说。

这种持续性的LCMV Cl 13病毒株被证实更擅长于感染浆细胞样树突状细胞细胞，这类细胞被视为是病毒感染过程中主要的IFN-1蛋白来源。相比之下，Cl 13起源的LCMV Armstrong (ARM) 53b病毒株，生成了明显较少的IFN-1，并没有诱导持续的感染，而是生成了抗病毒效应CD8 T细胞；这种感染在7-10天内终止。Cl 13与ARM之有三个氨基酸的差异，其中只有两个氨基酸是重要的，一个在结合和进入树突状细胞所需的糖蛋白中，另一个在促进病毒复制的病毒聚合酶上。

清除越早，功能失常越少

浆细胞样树突状细胞生成IFN-Is，一直被视作是针对病毒感染的免疫反应的一个正常有益的组成部分。第一作者Cherie Ng说：“我们通常将IFN-1蛋白视作是抗病毒蛋白，以致越多IFN越好。”实际上，当她和John R. Teijaro用一种单克隆抗体，在Cl13感染前后阻断IFN-I-alpha-beta (-α-β)受体时，观察到IL-10和PD-L1生成急剧下降，过度的细胞因子/趋化因子表达（细胞因子风暴）丧失，维持了正常的次级淋巴组织结构。

科学家们发现，更长的时间内两种T细胞耗竭的诱导因子——免疫抑制性IL-10和PD-L1水平急剧下降，与抗病毒免疫反应恢复和病毒清除有关。尽管在感染后的第一天阻断IFN-I-α-β受体会导致血液中病毒水平增高，但它很快就引起了更强有力的感染清除反应。

“甚至在持续感染已经建立，T细胞开始耗竭后阻断IFN-I-α-β受体，我们仍然看到病毒明显更早被清除，”Ng说。

阻断IFN-I-α-β受体还可以阻止或逆转持续性LCMV病毒株造成的其他免疫功能失常，包括脾组织结构破坏，脾脏中淋巴样结构内的T细胞进入及维持减少。树突状细胞与T细胞互作是生成抗病毒效应CD8和CD4 T细胞的必要条件。“我们看到这一淋巴结构恢复，抗病毒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞亚群增多，抗病毒CD4 T细胞功能恢复，”Teijaro说。

潜在的广泛应用

Oldstone和他的研究小组现在计划更详细地研究IFN-I信号通路。尤其是，他们希望确定IFN-I-α-β受体阻断策略是否能够对人体慢性病毒感染起作用。科学家们还将寻找具有相同功能的小药物分子。

“我们在LCMV模型中的大多数研究发现，都反映出了在人类持续感染中观察到的结果，即IL-10和PD-L2上调，淋巴结构破坏，”Oldstone说。

可以想象，IFN-I-α-β受体阻断策略可能会有广泛的临床应用。就病毒而言，全球有数以亿计的人体中发现有慢性HIV、乙型肝炎和丙型肝炎感染。其他常见的持续性感染病毒包括EB病毒、巨细胞病毒和致癌人类乳头瘤病毒。研究人员估计，普通人在任何时候都至少携带着数个持续、且通常沉默的病毒感染。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Persistent LCMV Infection Is Controlled by Blockade of Type I Interferon Signaling

During persistent viral infections, chronic immune activation, negative immune regulator expression, an elevated interferon signature, and lymphoid tissue destruction correlate with disease progression. We demonstrated that blockade of type I interferon (IFN-I) signaling using an IFN-I receptor neutralizing antibody reduced immune system activation, decreased expression of negative immune regulatory molecules, and restored lymphoid architecture in mice persistently infected with lymphocytic choriomeningitis virus. IFN-I blockade before and after establishment of persistent virus infection resulted in enhanced virus clearance and was CD4 T cell–dependent. Hence, we demonstrate a direct causal link between IFN-I signaling, immune activation, negative immune regulator expression, lymphoid tissue disorganization, and virus persistence. Our results suggest that therapies targeting IFN-I may help control persistent virus infections.