Cell亮点论文：新遗传筛选方法

　　

生物通报道：慢性肝功能衰竭是一个重要的健康问题，每年要夺去全球大约一万人的生命。来自德国的一个研究组近期在一项实验研究中，报道了一种新型筛选方法，能找到促进急性和慢性肝脏疾病小鼠模型中肝脏修复的基因，研究指出一种称为MKK4的基因能用作治疗靶标，促进肝脏再生，这为未来研发新型肝病治疗新方法绘制出了新蓝图。

领导这一研究的是德国最古老高校之一：图宾根大学的Lars Zender博士，他表示，“研发MKK4特异性药理抑制剂，未来也许将成为治疗肝病患者的新方法”，“目前临床上迫切需要这样的治疗新方法，因为现在对于晚期肝病患者来说，唯一的治疗手段就是肝移植，然而捐助者的数量是有限的。”

慢性肝病是由乙型或丙型肝炎病毒感染导致的，此外酗酒和营养不良也会造成肝病。通常情况下，肝脏可以通过增加称为肝细胞的数量来自我修复，但是严重疾病会干扰这个过程，并最终导致肝功能衰竭。

为了找到潜在的治疗靶标，Zender和他的研究组研发了一种能有效筛选动物疾病模型中调控肝脏再生基因的方法，他们在对小鼠肝脏中数百个基因的表达进行干扰分析后，发现在急性和慢性肝损伤后，抑制MKK4基因能有效增加肝细胞的生成和生存，从而促进肝脏修复，增加小鼠的寿命。

而且这种MKK4基因的抑制，也会提高培养基中肝细胞长时间存活的数量，为促进肝病患者肝移植提供了一种新方法。

这种筛选方法基于RNA干扰技术，研究人员研发了一种直接体内RNAi筛选的方法找出了这个MKK4关键基因，他们根据短发夹RNA（Short hairpin RNA，shRNAs）池直接筛选与肝脏再生有关的基因。

“基于以往的研究，我们没有想到MKK4会如此强烈的影响肝再生，”Zender说，“我们的研究更进一步的证明了，遗传筛选是一种无偏见寻找基因的重要工具，从中我们可以找到增加组织再生能力的治疗性靶标。”（生物通：张迪）

原文摘要：

A direct in vivo RNAi screen identifies MKK4 as a key regulator of liver regeneration

The liver harbors a distinct capacity for endogenous regeneration; however, liver regeneration is often impaired in disease and therefore insufficient to compensate for the loss of hepatocytes and organ function. Here we describe a functional genetic approach for the identification of gene targets that can be exploited to increase the regenerative capacity of hepatocytes. Pools of small hairpin RNAs (shRNAs) were directly and stably delivered into mouse livers to screen for genes modulating liver regeneration. Our studies identify the dual-specific kinase MKK4 as a master regulator of liver regeneration. MKK4 silencing robustly increased the regenerative capacity of hepatocytes in mouse models of liver regeneration and acute and chronic liver failure. Mechanistically, induction of MKK7 and a JNK1-dependent activation of the AP1 transcription factor ATF2 and the Ets factor ELK1 are crucial for increased regeneration of hepatocytes