Science：副作用更小的抗癌药物？

　　

生物通报道：源自植物，真菌，细菌和其他微生物中的天然小分子产物，是研究生物系统和疾病病理，以及新型药物的一个重要来源。其中一个例子就是天然产物pactamycin，这种小分子在核糖体的结构和功能研究方面扮演了重要的角色，但是其结构复杂性限制了其应用。最新一项研究利用一种新方法合成了这种小分子，为这个天然产物的故事翻开了新的篇章。

密旋霉素(Pactamycin)来自密旋链霉菌，这是一种孢子椭圆形，表面带长毛的细菌。这种抗生素最早于1961年被发现，具有抗肿瘤作用，而且对于革兰氏阳性细菌和部分革兰氏阴性细菌也有作用。

近期一些独立研究发现，pactamycin结构上的一些细微变化，可以极大地改变其分子生物活性。这些发现引发了针对这种抗生素的新兴趣。然而虽然早在2011年，Hanessian和同事报告pactamycin的化学合成方法，但是这三十多个步骤还是不符合更简洁和模块化合成的需要。为此，在这篇文章中，来自北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员提出了一个十五步合成方法，突破了原有限制（见下图）。

至2012年全球各国已批准上市的抗癌药物大约有130-150种。用这些药物配制成的各种抗癌药物制剂大约有1300-1500种。（参见陈清奇编著《美国抗癌药物化学合成速查》科学出版社2009年2月出版）。

抗癌药对于治疗癌症有一定良好的效果，但多数是化疗药物，会同时杀灭癌细胞和正常细胞，严重影响患者的身体健康。抗癌药抑制细胞分裂，直接损伤细胞，对正常细胞也会带来损害，特别是细胞增生活跃的骨髓（造血细胞）和消化道黏膜，对具有分解抗癌药并排出体外的肝、肾也可带来损害。骨髓受抑劁后，白细胞数减少。如重度抑制可使机体对细菌感染的抵抗力丧失，引起难治性肺炎等疾病导致死亡。消化道黏膜损伤时可出现口腔炎症及胃肠道损伤引起的腹泻。如服用过量的抗癌药即可引起上述副作用。

同时药物本身也会出现一些副作用，为了减少这些副作用，科学家们希望能研发出新型无副作用的药物，例如近期加州大学的研究人员就成功对绿藻进行了基因工程改造，使其能够大量生产一种复杂而昂贵的癌症治疗药物。

他们利用绿藻生成了带有两个结构域的复杂三维蛋白，其中一个结构域有追踪并附着癌细胞的抗体，而另一个结构域含有杀死癌细胞的毒素。目前制药公司生产这种蛋白需要两个步骤，先在Chinese hamster或CHO细胞中生产抗体部分并将其纯化。随后用化学方式将抗体部分与细胞外的毒素相连，再纯化最终蛋白。

研究人员指出，他们的方法具有两大优势。其一，将抗体和毒素融合在一个基因中形成一种蛋白，因此只需纯化一次。其二，在绿藻而非CHO细胞中进行生产，大大降低了蛋白生产成本。

原文摘要：

Enantioselective Synthesis of Pactamycin, a Complex Antitumor Antibiotic

Medicinal application of many complex natural products is precluded by the impracticality of their chemical synthesis. Pactamycin, the most structurally intricate aminocyclopentitol antibiotic, displays potent antiproliferative properties across multiple phylogenetic domains, but it is highly cytotoxic. A limited number of analogs produced by genetic engineering technologies show reduced cytotoxicity against mammalian cells, renewing promise for therapeutic applications. For decades, an efficient synthesis of pactamycin amenable to analog derivatizations has eluded researchers. Here, we present a short asymmetric total synthesis of pactamycin. An enantioselective Mannich reaction and symmetry-breaking reduction sequence was designed to enable assembly of the entire carbon core skeleton in under five steps and control critical three-dimensional (stereochemical) functional group relationships. This modular route totals 15 steps and is immediately amenable for structural analog synthesis.