Nature Genetics揭示脑瘤致病基因

　　

生物通报道 来自St. Jude儿童研究医院的研究人员在新研究中鉴别出了一种儿童脑瘤亚型一半以上患者的致病性突变。他们还发现了一些证据，证实这些肿瘤对已经在研发中的一些药物敏感。研究结果发表在4月14日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

这项研究将焦点放在了一种称作低级别胶质瘤（Low-Grade Glioma，LGG）的脑瘤类型上。在美国每年大约有700名儿童罹患这种缓慢生长的肿瘤，是最常见的儿童脑脊髓肿瘤。患者的肿瘤无法通过手术切除，由于疾病和持续性治疗导致的并发症，疾病的长期结局不良。

散发性LGG是LGG的一种亚型，由于肿瘤细胞侵袭健康大脑，其无法通过手术治愈。利用全基因组测序，研究人员发现两个基因的遗传改变几乎独特地存在于散发性LGG中，它们占据了本研究中53%的散发性LGG。研究人员还证实其中一个从前并未发现与脑瘤相关的突变，当导入到小鼠神经胶质细胞中时会引起肿瘤。

研究的通讯作者、St. Jude儿童研究医院病理科David Ellison博士说：“这种亚型的低级别胶质瘤是一种严重的慢性疾病，在此研究之前我们对于它的遗传改变几乎一无所知。”

论文的共同作者、华盛顿大学医学院基因组研究所主任Richard K. Wilson博士说：“我们惊讶地发现其中许多的肿瘤可以追溯至一个遗传变异。揭示了低级别胶质瘤形成的一条重要信号通路，从而为我们寻找更好的治疗提供了新的可供探讨的线索。”

该研究从38名患有各种亚型LGG和低级别胶质神经元肿瘤（low-grade glioneuronal tumors ，LGGNTs）的儿童和成人处取得39对肿瘤和正常组织样本，对它们进行了全基因组测序。尽管许多肿瘤都是由多种遗传异常所引起，研究人员发现本研究中的39个肿瘤其中62%的起源于一个遗传变异。

此前的研究曾将LGGs与MAPK/ERK信号通路的异常激活联系到一起。这一信号通路参与调控了细胞分裂和其他通常在癌症中遭受破坏的过程。然而直到现在，对于某些类型LGG和LGGNT，参与驱动这一信号通路的遗传变异仍然未知。

这项研究将MAPK/ERK信号通路激活与FGFR1基因一个重要区段发生复制关联到一起，这是研究人员第一次在脑瘤中发现这一现象。这一重要的区段是FGFR1基因上的酪氨酸激酶结构域。它是包括MAPK/ERK信号通路在内的几个细胞信号通路的一个on-off开关。研究人员还证实，设计沿着改变的信号通路阻断活性的实验性药物，可在FGFR1酪氨酸激酶结构域发生复制的细胞中起作用。“这一研究发现为无法手术切除肿瘤的患者，提供了一个潜在的靶向性治疗机遇，”Ellison说。

研究人员还证实，FGFR1触发缺失肿瘤抑制基因Trp53的小鼠中的神经胶质细胞形成了一种侵袭性的脑瘤。

全基因组测序发现散发LGGs中存在从前未知的MYB和MYBL1基因重排。这些新发现的变异也与MAPK/ERK信号通路开启有关。

研究人员还对另一组100个LGGs 和 LGGNTs样本进行了相同的FGFR1、MYB 和 MYBL1突变检测。总体上，25%的散发性LGGs中有MYB改变，24%的有FGFR1改变。研究人员还发现了许多其他的仅存在于少数肿瘤中的突变。这些受累基因包括BRAF、RAF1、H3F3A, ATRX、 EP300、WHSC1和CHD2。

Ellison说：“我们现在阐明了导致90%以上的低级别胶质瘤的遗传错误。发现FGFR1和MYB在儿童散发性LGG中发挥重要的作用，也有助于区分该疾病的散发性和成人形式。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas

The most common pediatric brain tumors are low-grade gliomas (LGGs). We used whole-genome sequencing to identify multiple new genetic alterations involving BRAF, RAF1, FGFR1, MYB, MYBL1 and genes with histone-related functions, including H3F3A and ATRX, in 39 LGGs and low-grade glioneuronal tumors (LGGNTs). Only a single non-silent somatic alteration was detected in 24 of 39 (62%) tumors. Intragenic duplications of the portion of FGFR1 encoding the tyrosine kinase domain (TKD) and rearrangements of MYB were recurrent and mutually exclusive in 53% of grade II diffuse LGGs. Transplantation of Trp53-null neonatal astrocytes expressing FGFR1 with the duplication involving the TKD into the brains of nude mice generated high-grade astrocytomas with short latency and 100% penetrance. FGFR1 with the duplication induced FGFR1 autophosphorylation and upregulation of the MAPK/ERK and PI3K pathways, which could be blocked by specific inhibitors. Focusing on the therapeutically challenging diffuse LGGs, our study of 151 tumors has discovered genetic alterations and potential therapeutic targets across the entire range of pediatric LGGs and LGGNTs.