两篇Nature，Cell子刊文章获得iPS重要突破

　　

生物通报道：来自罗切斯特大学医学中心（URMC）的研究人员重编程皮肤细胞，令其转变成脑细胞，这也许将能用于治疗髓鞘疾病，如多发性硬化症和小儿脑白质营养不良（pediatric leukodystrophies）。研究人员表示，这是首次成功利用人诱导多能干细胞（hiPSC）生成大脑中神经信号关键细胞群。

同时来自斯坦福大学医学院的研究人员则发表了题为“Generation of oligodendroglial cells by direct lineage conversion”的文章，直接将鼠的皮肤细胞变为功能性的脑细胞。这两项成果均代表着这一研究领域中的大迈进。

对于第一项研究，罗切斯特大学医学中心的神经学家 Steven Goldman表示，“我们的这项研究证明了hiPSCs能作为治疗髓鞘疾病的一种可行有效的来源”，“至少这个来源的细胞事实上与利用胚胎，或者组织特异性干细胞的细胞来源，一样有效。”

少突胶质细胞（Oligodendrocyte）是大脑和脊髓中鞘磷脂的来源，这种细胞的前体就是少突胶质前体细胞（OPCs）。髓鞘细胞为大脑神经元提供了一个重要的隔绝膜，保护神经元并使大脑脉冲传递到全身。在多发性硬化病患、脑瘫病患和罕见的脑白质营养不良症病患体内，髓鞘细胞受到了破坏而且无法被取代。

科学家们希望能通过恢复这些丢失的髓鞘细胞，从而扭转了这些疾病引起的损害。但是目前面临的主要挑战之一，就是OPSs是一种中枢神经系统成熟细胞，主要出现在发育的晚期。

“相比于神经元这种人类发育过程中首个形成的细胞，我们还需要后期更多步骤，生成像是OPSCsC这样的胶质细胞，”Goldman说，“这个过程要求我们了解这些细胞形成的基本生物学和正常发育过程，从而在实验室中重现这种精确发生过程。”

另一个挑战在于找到这些细胞的理想来源。虽然科学家们利用特定组织干细胞和胚胎干细胞，解析了这种细胞的作用机理，但是这些来源并不是在干细胞疗法被普及后的理想来源。

诱导多能干细胞iPS可能是关键所在，因此这些细胞来自患者本身皮肤，具有遗传上的良好匹配，大大减少移植后排斥反应的可能性。而且这些细胞也能成为治疗上丰富的细胞来源。

Goldman博士研究组从三个hiPSC细胞系，及人类胚胎干细胞着手，证明能生成富集的OLIG2+/PDGFRα+/ NKX2.2+/ SOX10人类OPSs，并且通过荧光激活细胞分选系统进行进一步的纯化。一旦他们成功获得了OPC，就开始评估这些细胞分化成新的髓鞘细胞，并移植到小鼠体内中的情况。这些小鼠患有遗传性脑白质营养不良，不能生产髓鞘。

结果他们发现，hiPSC OPSc能有效地在体内和体外分化成髓系少突胶质细胞和星形胶质细胞，OPCs遍布动物的整个大脑，并开始产生髓鞘。研究人员发现hiPSCsC来源的细胞甚至比组织来源的OPSs动作更快，更有效。而且动物也没有出现肿瘤，寿命明显长于未处理小鼠。

“OPC和少突胶质细胞新组群十分密集，含量丰富，而且也完整，”Goldman博士说，“事实上，其重新髓鞘化的过程要比其它细胞来源的要更快，更高效。”

目前Goldman博士正与来自罗彻斯特等地的研究人员，临床医生们合作，希望能推出利用OPCs治疗多发性硬化症的临床试验。

另外一项成果：

 干细胞研究大师Nature子刊介绍重要发现

（生物通：张迪）

 

 

原文摘要：

Human iPSC-Derived Oligodendrocyte Progenitor Cells Can Myelinate and Rescue a Mouse Model of Congenital Hypomyelination

Neonatal engraftment by oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) permits the myelination of the congenitally dysmyelinated brain. To establish a potential autologous source of these cells, we developed a strategy by which to differentiate human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) into OPCs. From three hiPSC lines, as well as from human embryonic stem cells (hESCs), we generated highly enriched OLIG2+/PDGFRα+/NKX2.2+/SOX10+ human OPCs, which could be further purified using fluorescence-activated cell sorting. hiPSC OPCs efficiently differentiated into both myelinogenic oligodendrocytes and astrocytes, in vitro and in vivo. Neonatally engrafted hiPSC OPCs robustly myelinated the brains of myelin-deficient shiverer mice and substantially increased their survival. The speed and efficiency of myelination by hiPSC OPCs was higher than that previously observed using fetal-tissue-derived OPCs, and no tumors from these grafts were noted as long as 9 months after transplant. These results suggest the potential utility of hiPSC-derived OPCs in treating disorders of myelin loss.

Generation of oligodendroglial cells by direct lineage conversion

Transplantation of oligodendrocyte precursor cells (OPCs) is a promising potential therapeutic strategy for diseases affecting myelin. However, the derivation of engraftable OPCs from human pluripotent stem cells has proven difficult and primary OPCs are not readily available. Here we report the generation of induced OPCs (iOPCs) by direct lineage conversion. Forced expression of the three transcription factors Sox10, Olig2 and Zfp536 was sufficient to reprogram mouse and rat fibroblasts into iOPCs with morphologies and gene expression signatures resembling primary OPCs. More importantly, iOPCs gave rise to mature oligodendrocytes that could ensheath multiple host axons when co-cultured with primary dorsal root ganglion cells and formed myelin after transplantation into shiverer mice. We propose direct lineage reprogramming as a viable alternative approach for the generation of OPCs for use in disease modeling and regenerative medicine.