消除HIV储存库，Cell子刊揭示艾滋病治疗新策略

　　

生物通报道  来自叶史瓦大学爱因斯坦医学院的研究人员，发现了可阻断HIV-1在白血细胞中增殖的一种蛋白的调控机制。这一研究发现有可能促成新的方法解决HIV-1的“潜伏”问题，消除接受抗逆转录病毒治疗患者体内持续存在的HIV-1病毒储存库。这一研究在线发表在《Cell Host & Microbe》杂志上。

艾滋病亦称获得性免疫缺陷综合症（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS），是由人类免疫缺陷病毒HIV感染引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的综合征。HIV 分为两种亚型, HIV-1和HIV-2,  世界上大部分艾滋病患者都是由 HIV-1 感染。

高效抗逆转录病毒治疗（HAART）引入艾滋病的临床后，HAART可以使很多艾滋病病毒（HIV）患者的病毒载量下降、CD4水平升高和免疫重建，但是单纯HAART不能根治HIV感染。不能根治的关键是持续存在的HIV病毒储存库。

研究人员说，抗逆转录病毒治疗可以将血液中的HIV-1降至无法检测到的水平。然而尽管给予药物治疗，HIV-1储存库仍然能够在几种类型的白细胞，特别是巨噬细胞中持续存在。巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，可以帮助清除病原体和来自机体的其他潜在有害物质。

论文的资深作者、爱因斯坦医学院微生物学和免疫学助理教授Felipe Diaz-Griffero 博士说“如果你停止抗逆转录病毒治疗，病毒就会自这些储存库中出来，在数日之内返回全身循环，患者就好像从未接受过治疗一样。现在我们知道了我们需要控制的蛋白，因此我们可以防止HIV-1储存库形成或是完全消除它们。”

科学家们已经知道一种名为SAMHD1的蛋白可以阻止HIV-1在某些免疫细胞中复制。然而直到现在，仍不清楚在如巨噬细胞等易受HIV-1感染的免疫细胞中，SAMHD1为何未能发挥功能。

利用质谱法来确定分子组成，Diaz-Griffero发现SAMHD1可以磷酸化和非磷酸化两种构象存在。磷酸化是通过将磷酸基团附着到其他分子上，由此激活细胞内各种信号转导和调控机制的重要细胞过程。当免疫细胞分裂之时，SAMHD1被磷酸化，细胞无法受到保护则会感染HIV-1。而在不分裂的巨噬细胞中，SAMHD1不发生磷酸化，细胞则能够对抗HIV感染。

“我们现在正在探索让这一蛋白处于非磷酸化状态的方法，这样HIV病毒储存库就永远不会形成，”Diaz-Griffero博士说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Retroviral Restriction Ability of SAMHD1, but Not Its Deoxynucleotide Triphosphohydrolase Activity, Is Regulated by Phosphorylation

SAMHD1 is a cellular enzyme that depletes intracellular deoxynucleoside triphosphates (dNTPs) and inhibits the ability of retroviruses, notably HIV-1, to infect myeloid cells. Although SAMHD1 is expressed in both cycling and noncycling cells, the antiviral activity of SAMHD1 is limited to noncycling cells. We determined that SAMHD1 is phosphorylated on residue T592 in cycling cells but that this phosphorylation is lost when cells are in a noncycling state. Reverse genetic experiments revealed that SAMHD1 phosphorylated on residue T592 is unable to block retroviral infection, but this modification does not affect the ability of SAMHD1 to decrease cellular dNTP levels. SAMHD1 contains a target motif for cyclin-dependent kinase 1 (cdk1) (592TPQK595), and cdk1 activity is required for SAMHD1 phosphorylation. Collectively, these findings indicate that phosphorylation modulates the ability of SAMHD1 to block retroviral infection without affecting its ability to decrease cellular dNTP levels.