钱书兵博士Science子刊解析衰老相关信号机制

【字体: 时间:2013年04月19日 来源:生物通

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  来自康奈尔大学的研究人员在一项新研究中,揭示了mTORC1信号影响机体衰老的分子机制,这一研究发现将有助于更深入地了解衰老相关过程,推动开发抗衰老及疾病治疗药物。研究论文发表在4月16日的《科学信号》(Science Signaling)杂志上。

  

生物通报道  来自康奈尔大学的研究人员在一项新研究中,揭示了mTORC1信号影响机体衰老的分子机制,这一研究发现将有助于更深入地了解衰老相关过程,推动开发抗衰老及疾病治疗药物。研究论文发表在4月16日的《科学信号》(Science Signaling)杂志上。

领导这一研究的是康奈尔大学营养科学助理教授钱书兵(Shu-Bing Qian),其早年毕业于上海交通大学医学院。主要研究兴趣包括营养信号通路、应激反应、蛋白质合成,及其它们在人类疾病中的意义。

mTOR( mammalian target of rapamycin)是一种进化上保守的蛋白激酶,属于PIKK超家族,作为Ser/Thr激酶而起作用。它可以汇聚和整合来自于营养、生长因子、能量和环境压力对细胞的刺激信号,进而通过下游效应器4EBP1和S6Ks调节细胞生长。mTOR信号通路还影响胚胎干细胞和早期胚胎发育,并且与肿瘤、肥胖和代谢紊乱等疾病有关。

在哺乳动物中mTOR与其他不同的蛋白结合,形成了两种复合体mTORC1和mTORC2。mTORC1对于雷帕霉素(rapamycin)敏感。过去的十几年里研究主要集中于mTORC1。大量研究证实多种生长因子和营养因子可通过mTORC1信号途径参与调控细胞生长。当利用雷帕霉素等mTORC1抑制剂抑制其信号时,许多的动物包括蠕虫、果蝇和小鼠都倾向于更长寿,表明mTORC1参与了衰老过程。

在这篇新文章中,钱书兵及其研究小组证实,当mTORC1信号组成性激活时,提高了总体的蛋白质合成,然而却意外地降低了新合成多肽的质量。他们发现组成性激活的mTORC1通过提高核糖体延伸速度而降低了翻译的保真度。

进一步,研究人员证实mTORC1信号的这一效应可被雷帕霉素所逆转。雷帕霉素主要通过减慢核糖体延伸的速度,而恢复了新合成多肽的质量。随后研究人员调查了mTORC1下游效应器4EBP1和S6Ks在维持蛋白质稳态中的独特作用。证实只有S6Ks丧失,才会减弱雷帕霉素对于新翻译蛋白质质量的影响效应。

这些研究结果表明mTORC1营养信号是通过与蛋白质质量相关的一种分子机制,在生长和衰老中起重要作用。由于不适当的合成蛋白会诱导细胞应激,新研究揭示了通过某种程度上提高蛋白质合成质量,来延缓衰老治疗相关疾病的一种潜在新策略。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Nutrient Signaling in Protein Homeostasis: An Increase in Quantity at the Expense of Quality

The discovery that rapamycin extends the life span of diverse organisms has triggered many studies aimed at identifying the underlying molecular mechanisms. Mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) regulates cell growth and may regulate organismal aging by controlling mRNA translation. However, how inhibiting mTORC1 and decreasing protein synthesis can extend life span remains an unresolved issue. We showed that constitutively active mTORC1 signaling increased general protein synthesis but unexpectedly reduced the quality of newly synthesized polypeptides. We demonstrated that constitutively active mTORC1 decreased translation fidelity by increasing the speed of ribosomal elongation. Conversely, rapamycin treatment restored the quality of newly synthesized polypeptides mainly by slowing the rate of ribosomal elongation. We also found distinct roles for mTORC1 downstream targets in maintaining protein homeostasis. Loss of S6 kinases, but not 4E-BP family proteins, which are both involved in regulation of translation, attenuated the effects of rapamycin on the quality of newly translated proteins. Our results reveal a mechanistic connection between mTORC1 and protein quality, highlighting the central role of nutrient signaling in growth and aging.

 

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