Science新文章解析癌症表观遗传

【字体: 时间:2013年04月03日 来源:生物通

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  目前大多数癌症治疗的效果并不理想。在力图根除肿瘤之时,肿瘤学家们往往借助于放疗或化疗,这使得在遏制癌性生长的同时也导致了健康组织受损。来自洛克菲勒大学C. David Allis实验室的一项新研究,或许可以使科学家们朝着高精确度靶向肿瘤的癌症治疗更近一步。他们的研究结果在线发表在3月28日的《科学》(Science)杂志上。

  

生物通报道  目前大多数癌症治疗的效果并不理想。在力图根除肿瘤之时,肿瘤学家们往往借助于放疗或化疗,这使得在遏制癌性生长的同时也导致了健康组织受损。来自洛克菲勒大学C. David Allis实验室的一项新研究,或许可以使科学家们朝着高精确度靶向肿瘤的癌症治疗更近一步。他们的研究结果在线发表在3月28日的《科学》(Science)杂志上。

近期几个国际基因组测序联盟在一系列研究发现中证实,一种突变组蛋白与一种儿童罕见脑干肿瘤(DIPG)存在关联。总的说来,这些研究是科学家们第一次将一种组蛋白突变与一种疾病联系到一起,这引起了Allis染色质生物学和表观遗传学实验室研究助理Peter Lewis的兴趣。

突变发生在组蛋白H3尾部,一个“沉默”相关基因的关键位点,使得一个赖氨酸被甲硫氨酸特异置换。通常情况下,甲基转移酶将一个甲基化学基团添加到H3尾部第27位赖氨酸上时,会发生基因沉默。甲硫氨酸替换赖氨酸使得这种称作甲基化的高度特异性化学反应受到破坏,导致基因错误调控。

Lewis和同事们检测了包含甲硫氨酸-赖氨酸置换的DIPG肿瘤,确定了在DIPG样品中突变组蛋白H3占总H3比例的3.6-17.6%。他们还发现当将少量突变H3添加到正常人类细胞中时,正常H3组蛋白质甲基化水平整体下降。

Allis说:“我常常说,‘组蛋白中的每个氨基酸都很重要’。这些研究恰恰突显了这句话是多么的真实。”

研究人员进而证实,正常组蛋白H3甲基化减少是由于突变组蛋白干扰了一种称作PRC2的甲基转移酶的活性所导致。PRC2甲基化正常H3,可使得与细胞生长信号通路相关的基因受到抑制。不发生甲基化,与这些信号通路相关的基因就有可能被激活,促进DIPG中的肿瘤生长。

Lewis说:“我们的研究发现为我们探索生物学过程提供了一个有用的工具。它也告诉了我们如何抑制这些酶,有可能促使开发出药物,模拟这些突变体的作用。”

“通过一种突变组蛋白抑制PRC2,导致异常表观遗传沉默,我们现在获得了一种促进脑干肿瘤的模型。我们揭示了一种潜在有用的机制,可以专一抑制SET结构域甲基转移酶,以及可以想到的、与各种恶性肿瘤相关的其他染色质修饰酶。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Inhibition of PRC2 Activity by a Gain-of-Function H3 Mutation Found in Pediatric Glioblastoma

Sequencing of pediatric gliomas has identified missense mutations Lys27Met (K27M) and Gly34Arg/Val (G34R/V) in genes encoding histone H3.3 (H3F3A) and H3.1 (HIST3H1B). We report that human diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPGs) containing the K27M mutation display significantly lower overall H3K27me3 levels, and that histone H3K27M transgenes are sufficient to reduce H3K27me3 levels in vitro and in vivo. We find that H3K27M inhibits the enzymatic activity of the Polycomb repressive complex 2 (PRC2) through interaction with the EZH2 subunit. Additionally, transgenes containing lysine-to-methionine substitutions at other known methylated lysines (H3K9 and H3K36) are sufficient to cause specific reduction in methylation levels through inhibition of SET-domain enzymes. We propose that K-to-M substitutions may represent a mechanism to alter epigenetic states in a variety of pathologies.

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