Nature子刊：新型抗癌药物

　　

生物通报道：来自澳大利亚Walter和Eliza Hall医学研究所的研究人员研发出了一种新型化合物，能阻断一种与导致癌症患者治疗反应不佳有关的蛋白。这种新型化合物名为WEHI-539，将有助于癌症患者的化疗治疗。这一研究成果公布在Nature Chemical Biology杂志上。

领导这一研究的是Walter和Eliza Hall医学研究所的Guillaume Lessene博士，他是澳大利亚WEHI生物科技中心，Walter和Eliza Hall研究院（沃尔特和伊丽莎豪医学研究所）结构生物学部门药物化学实验室主管。

BCL-XL蛋白表达水平高的癌细胞寿命更长，并且这种蛋白的高水平表达也与肺癌，胃癌，结肠癌和胰腺癌等癌症患者预后情况较差有关。

在这篇文章中，Lessene博士与同一学院ACRF化学生物部David Hua，以及Peter Czabotar等人，与Genentech公司展开合作，研发出了这种名为WEHI-539的化合物。

这种化合物能结合并阻断BCL-XL这种蛋白的功能——延长细胞的寿命，机体中异常细胞的死亡和消除是一种针对癌细胞发展的重要保障。但癌细胞往往会发生基因突变，从而能够绕过细胞死亡，这也减少了化疗等抗癌治疗的有效性。

Lessene博士表示，研发WEHI-539是针对BCL-XL蛋白的抗癌药物研究中的一个里程碑，“WEHI-539虽然还没有针对患者进行优化，但是这能为研究人员提供一种非常有利的研究工具，用于解析BCL-XL如何控制癌细胞生存的，”他说。

WEHI-539属于一类称为BH3类似物的化学物，这类物质都能结合到BCL-XL或相关蛋白的同一区域B上。两个BH3-模拟物，名为navitoclax（ABT-263）和ABT-199/GDC-0199，目前正在临床试验中检测治疗癌症的疗效，尤其是针对那些血液和淋巴腺中的癌症（白血病和淋巴瘤）。

Lessene博士说，WEHI-539是他们持续多年研究所获得的成果，“我们十分高兴地看到这种化合物能特异性抑制BCL-XL，这是第一个针对BCL-XL的三维结构建立和完善设计的化合物”。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Structure-guided design of a selective BCL-XL inhibitor

The prosurvival BCL-2 family protein BCL-XL is often overexpressed in solid tumors and renders malignant tumor cells resistant to anticancer therapeutics. Enhancing apoptotic responses by inhibiting BCL-XL will most likely have widespread utility in cancer treatment and, instead of inhibiting multiple prosurvival BCL-2 family members, a BCL-XL–selective inhibitor would be expected to minimize the toxicity to normal tissues. We describe the use of a high-throughput screen to discover a new series of small molecules targeting BCL-XL and their structure-guided development by medicinal chemistry. The optimized compound, WEHI-539 (7), has high affinity (subnanomolar) and selectivity for BCL-XL and potently kills cells by selectively antagonizing its prosurvival activity. WEHI-539 will be an invaluable tool for distinguishing the roles of BCL-XL from those of its prosurvival relatives, both in normal cells and notably in malignant tumor cells, many of which may prove to rely upon BCL-XL for their sustained growth.