Nature、Science关注：用细菌治疗“癌中之王”

　　

生物通报道  尽管许多类型的癌症都取得了一些治疗进展，胰腺癌仍然是最难治的致命性癌症之一。由于这一疾病能够强有力地转移或扩散到身体的其他部位，胰腺癌的5年生存率只有大约4%，因此被称为“癌中之王”。

现在来自艾伯特爱因斯坦医学院的一个研究小组偶然发现了一种可以阻断胰腺癌扩散的新方法：利用基因改良细菌直接对癌细胞进行放射治疗。在一项针对人源性肿瘤小鼠的研究中，这种治疗导致了小鼠的原发性肿瘤缩小，且没有损害健康组织。它还破坏了已扩散至动物全身的癌细胞，使得这些癌细胞的数量减少达90%。

这一研究成果发表在4月22日的《美国科学院院刊》（PNAS）上。国际著名期刊《自然》（Nature）和《科学》（Science）的官方网站均第一时间对这一突破性的成果进行了报道。

研究人员所利用的癌症靶向性微生物是单核细胞增生李斯特氏菌（Listeria monocytogenes），它是一种能够穿透感染人类和动物细胞的杆状细菌。尽管这种病原体能够引起严重的疾病，例如脑膜炎，健康人体免疫系统通常可以在它造成损伤前将之消灭。由于这种细菌能够进入到重要的免疫细胞——巨噬细胞内，一些研究人员利用附着少量肿瘤DNA的减毒李斯特氏菌，来教会机体免疫系统识别和破坏在其他情况下被忽略的癌细胞。

作为这一研究努力的一部分，免疫学家Claudia Gravekamp数年前在加利福尼亚太平洋医学中心研究所任职之时，在一种负荷高侵袭性、转移形式乳腺癌的小鼠中，对这样的一种减毒李斯特菌疫苗进行了研究。2009年，Gravekamp和同事们发现，这种细菌不仅仅能够刺激免疫系统攻击癌细胞。这种微生物在直接感染和杀死癌细胞的同时，不会对健康组织造成影响。受到这些研究结果的激励，科学家们想知道李斯特菌是否能够用于将抗癌治疗直接传送到肿瘤细胞，包括转移癌细胞。

来到艾伯特爱因斯坦医学院后，Gravekamp与放射生物学家Ekaterina Dadachova及同事们展开合作，将基因改良李斯特菌与放射性化合物铼-188（rhenium-188）相结合。他们将铼-188附着到一种基因工程单克隆抗体上，再将这种抗体附着到细菌上。在16天的时间里，他们将这种“标记性”的细菌注入到了具有高度转移形式胰腺癌的小鼠体内。相比于用盐水溶液治疗的小鼠，接受这种放射性细菌治疗的小鼠转移细胞数量减少了90%。只采用减毒李斯特菌就可以将转移癌细胞减少达50%。相比于盐水溶液治疗，结合李斯特菌和放射治疗使得肿瘤缩小了64%，单独李斯特菌治疗将肿瘤缩小了20%。

并且这种治疗对于健康组织的损伤很小。Gravekamp解释说，由于能够利用癌细胞自身防御来转而对付它们，这种治疗具有极好的精确性。在健康组织中，免疫系统很快地清除了基因改良细菌。而癌细胞利用一些方法阻止了它们附近的免疫活动。例如，它们生成了称作细胞因子的蛋白，导致抗感染免疫细胞撤退，并招募来自骨髓的“抑制”细胞帮助废除免疫攻击。“通过关闭免疫细胞来保护它们，癌细胞也使得自身特别易受到这种治疗的影响。我们将这种方法作为二线治疗，可用在手术或放疗之后清除原发性肿瘤，”Gravekamp说。

Dadachova补充说，尽管减少转移细胞达90%，这一数据令人惊叹，但剩余的10%的转移细胞仍然是致命性的。她认为，通过采用更持久形式的放疗，获得100%的成功率是有可能的。

“这是针对这种极恶性疾病的一种创新性的，有前景的治疗方法，”耶鲁大学专攻胰腺疾病的临床医生和研究人员Fred Gorelick说。然而，他谨慎指出，在进一步的研究中还有一些问题应该得到解决，以确保这种治疗能够现实应用于人类。例如，尽管李斯特细菌疫苗早期临床实验显示，中和细菌在宫颈癌人类患者中只引起了轻微的流感样的症状，应该探索各种方法从遗传上减毒细菌，寻找更安全的方法来治疗胰腺癌危重患者，因为这些患者有可能免疫系统已经很虚弱。Gorelick还可能要确保随着细菌死亡不会有危险水平的辐射释放，因为研究人员看到新研究中的小鼠，其肾脏组织发生了增生。

但他也表示：“每年胰腺癌的新发病例是4万例，，每年的死亡人数是4万人。该疾病的结局如此凄惨，足以允许承担一定程度的风险，而对于不太严重的癌症，则还不太可能被接受。”

（生物通：何嫱）

Nature、Science新闻报道索引：

Radioactive bacteria attack cancer.Nature

Radioactive Microbes Nuke Tumor Cells.Science

原文摘要：

Nontoxic radioactive Listeriaat is a highly effective therapy against metastatic pancreatic cancer

No significant improvement in therapy of pancreatic cancer has been reported over the last 25 y, underscoring the urgent need for new alternative therapies. Here, we coupled a radioisotope, 188Rhenium, to an attenuated (at) live Listeria monocytogenes (Listeriaat) using Listeria-binding antibodies, thus creating a unique radioactive Listeriaat (RL). We then demonstrated in a highly metastatic pancreatic mouse tumor model (Panc-02) that RL delivered radioactivity to the metastases and less abundantly to primary tumors in vivo, without harming normal cells. This result was possible because Listeriaat was efficiently cleared by the immune system in normal tissues but not in the heavily immune-suppressed microenvironment of metastases and primary tumor. Multiple treatments with low doses of the RL resulted in a dramatic decrease in the number of metastases (∼90%) compared with control groups in the Panc-02 model. This is the first report of using live attenuated bacteria delivering a highly radioactive payload to the metastases, resulting in killing tumor cells in vivo without harming normal cells. The nontoxic RL treatment is attractive for clinical development as a therapy to prevent pancreatic cancer recurrence and metastases.