清华大学Nature发表免疫学新成果

来自清华大学、中国医学科学院北京协和医学院的研究人员在新研究中证实，旁观者B细胞和诱导共刺激分子ICOS驱动了辅助性T细胞运动，使其迁移到了滤泡区。研究人员以“Follicular T-helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility”为题，将这一重要的研究成果发表在Nature杂志上。

　　

生物通报道  来自清华大学、中国医学科学院北京协和医学院的研究人员在新研究中证实，旁观者B细胞和诱导共刺激分子ICOS驱动了辅助性T细胞运动，使其迁移到了滤泡区。研究人员以“Follicular T-helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility”为题，将这一重要的研究成果发表在4月24日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是清华大学的祁海（Hai Qi）教授。其长期致力于综合运用分子与细胞免疫学手段、基因工程小鼠模型、以及基于双光子显微镜的活体成像技术，研究免疫细胞相互作用、黏附、迁徙、以及反应性组织结构生成的机制。同时探索这些机制在诸如先天性免疫缺陷及自身免疫病等免疫病理过程中的作用。曾在Science、Nature及其子刊、Immunity等国际一流学术杂志上发表多项重要成果。清华大学医学院博士生徐和平（Heping Xu）为该文章的第一作者。

T淋巴细胞简称T细胞，是来源于骨髓的多能干细胞。在胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的T细胞。按照功能和表面标志物，T细胞可以分成很多种类，包括细胞毒T细胞、调节/抑制T细胞，记忆T细胞和辅助T细胞。在免疫反应中，辅助T细胞扮演着中间过程的角色，它可以通过增生扩散来激活其他类型产生直接免疫反应的免疫细胞。

近年来的研究发现，存在一种特殊的辅助性T细胞，称作滤泡性辅助性T细胞（Follicular T-helper cell，Tfh）。定位于淋巴滤泡，表达CXCR5、PD-1、ICOS、Bcl-6、IL-21等表面分子。Tth在B细胞分化过程中起着重要的信息传递作用，并协助激活B细胞，调节体液免疫反应，是生发中心（GC）里一类重要的T细胞。研究表明，Tfh细胞与自身免疫性疾病、免疫缺陷、感染性疾病和肿瘤等多种疾病发生有关。但目前对于Tfh细胞的发育机制仍然不是很清楚。

诱导共刺激分子ICOS是一种滤泡性辅助性T细胞高水平表达的，典型CD28家族T细胞共刺激分子。ICOS与严重的生发中心缺陷有关。过去人们普遍认为，是ICOS特异性地通过诱导转录调节因子，刺激了滤泡性辅助性T细胞的分化程序，以及分布到滤泡及生发中心的能力。

在这篇文章中，研究人员在小鼠体内证实ICOS直接控制了将活化辅助T细胞招募至滤泡。这一效应不依赖于抗体呈递树突状细胞或同源B细胞提供的，ICOS配体(ICOSL)介导的共刺激，也不依赖于Bcl6介导的编程作为中间步骤。相反，研究人员证实滤泡旁观者B细胞表达ICOSL是它的必要条件，旁观者B细胞并没有将同源抗体递呈给辅助性T细胞，而是共同形成了一个ICOS作用区域（ICOS-engaging field，生物通译），刺激ICOS信号。利用动态成像，研究人员揭示ICOS作用诱导了细胞伪足形成，促进了T细胞在T细胞区（T-cell zone）和B细胞滤泡之间的边界持续地迁移。当滤泡旁观者B细胞无法表达ICOSL时，活化辅助T细胞无法正常发育为滤泡辅助T细胞，也不能引起最佳的生发中心反应。

这些结果表明了ICOS的功能不依赖于转录因子共刺激，揭示了旁观者B细胞在促进滤泡辅助T细胞发育中起着至关重要的作用，并揭示了体内动态T细胞定位的复杂性。新研究对于深入了解滤泡辅助T细胞的功能和定位机制，以及在体液免疫和相关疾病中的作用提供了重要的研究数据。

（生物通：何嫱）

清华大学医学院新闻报道

清华大学医学院祁海小组在Nature报道ICOS分子免疫新功能

在2013年4月25日出版的《自然》杂志上，清华大学医学院祁海教授课题组发表了题为《Follicular T- helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility》的研究论文，首次揭示了ICOS共刺激分子直接控制T淋巴细胞在体内迁移运动的新功能，为理解体液免疫调节提供了新线索。清华大学医学院博士生徐和平是文章的第一作者。

体液免疫应答是机体在感染病原后产生保护性抗体的生物学过程，是当前多数保护性疫苗发挥作用的基础。产生抗体的B淋巴细胞在体内并不独立工作，而是需要通过与另一种白细胞（CD4型辅助T淋巴细胞）互动而获得信号，并在被称作“滤泡区”和“生发中心”的淋巴组织微环境中成熟后才能行使功能。CD4型辅助T淋巴细胞有功能各不相同的数个亚群。其中，专门促进B细胞免疫应答叫做滤泡性辅助T细胞，它们分布在滤泡和生发中心。这类T细胞如何发育而来目前还不清楚。这个问题是当前抗感染免疫研究的焦点之一，也是细胞免疫学的一个重要课题。ICOS是个经典的T细胞共刺激分子，可以通过激活PI3K信号促进T细胞活化。ICOS先天缺陷可导致体液免疫缺陷（普通变异型免疫缺陷症，Common Variable Immunodeficiency）。过去的研究显示ICOS在滤泡性辅助T细胞上表达水平很高，人们因此普遍假设ICOS信号可能通过诱导关键转录因子来诱导T细胞获得分布到滤泡及生发中心的能力。

过使用多种基因工程小鼠模型，结合经典细胞免疫学手段与双光子在体内实时成像技术，祁海小组的研究显示，ICOS通过PI3K信号诱导细胞伪足发生，促进T细胞在体内的持续性运动能力。在淋巴器官滤泡区，B细胞组成性表达 ICOS的配体（ICOSL），从而通过持续刺激ICOS信号使T细胞能够有效迁移到滤泡区。因此，ICOS信号在体内其实可以直接控制T细胞运动能力，直接决定它们在滤泡区组织中的迁移与分布。这些结果对通行的滤泡辅助T细胞亚群分化理论提出了挑战，为T细胞发育与微环境关系的研究开辟了新途径，也为将来利用滤泡辅助T细胞改进抗体疫苗打下基础。另外，由于ICOS分子与很多病理炎症过程相关，ICOS调控T细胞运动的新机制也为研究T细胞亚群在炎症中的作用提供了新思路。

祁海教授一直致力于研究免疫应答中的细胞动态与调节，尤其关注对体液免疫保护至关重要的多细胞交互作用机制。继2006年在《科学》揭示B细胞受树突状细胞活化和2008年在《自然》报道SAP分子调控T-B细胞相互作用之后，这一新成果是他对该领域研究的又一重要贡献。

生物通推荐原文摘要：

Follicular T-helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility

Germinal centres support antibody affinity maturation and memory formation1. Follicular T-helper cells promote proliferation and differentiation of antigen-specific B cells inside the follicle2, 3. A genetic deficiency in the inducible co-stimulator (ICOS), a classic CD28 family co-stimulatory molecule highly expressed by follicular T-helper cells, causes profound germinal centre defects4, 5, leading to the view that ICOS specifically co-stimulates the follicular T-helper cell differentiation program2, 6, 7. Here we show that ICOS directly controls follicular recruitment of activated T-helper cells in mice. This effect is independent from ICOS ligand (ICOSL)-mediated co-stimulation provided by antigen-presenting dendritic cells or cognate B cells, and does not rely on Bcl6-mediated programming as an intermediate step. Instead, it requires ICOSL expression by follicular bystander B cells, which do not present cognate antigen to T-helper cells but collectively form an ICOS-engaging field. Dynamic imaging reveals ICOS engagement drives coordinated pseudopod formation and promotes persistent T-cell migration at the border between the T-cell zone and the B-cell follicle in vivo. When follicular bystander B cells cannot express ICOSL, otherwise competent T-helper cells fail to develop into follicular T-helper cells normally, and fail to promote optimal germinal centre responses. These results demonstrate a co-stimulation-independent function of ICOS, uncover a key role for bystander B cells in promoting the development of follicular T-helper cells, and reveal unsuspected sophistication in dynamic T-cell positioning in vivo.

作者简介：

祁海
　　
博士、教授
1991-1996，就读于北京医科大学临床医学系，获医学学士学位。
1997-2003，就读于University of Texas Medical Branch，获病理学博士学位。
2003-2009, Postdoctoral fellow, Laboratory of Immunology, NIAID/NIH
2009-至今，清华大学教授。

研究方向与手段
（1）T-DC与T-B相互作用的分子调节机制，（2）这些胞间相互作用在量与质上如何被转化成细胞分化与功能状态，（3）生发中心是如何在时、空上有序组织的，其分子及细胞机制是什么，（4）生发中心的组织形式如何保证有效的正常体液免疫反应并防止病理性反应的发生。为此，我们使用的诸多实验手段包括遗传学、生化、细胞生物学、活细胞成像、活体双光子成像技术等。我们也在与国内、外的同行合作，试图引入并开发组织工程学及单细胞生物学的手段，从而使我们对体内动态免疫学过程能进行更精密而深入的研究。