华人女院士《癌细胞》解析明星抑癌基因

　　

生物通报道  癌细胞是机体面对的一个问题，它们会不顾一切地增殖，拒绝死去，恣意地转移到不属于它们的地方建立基地。能够阻止健康细胞如此行事的一种蛋白就是p53肿瘤抑制因子。这一蛋白潜在地阻止了癌前细胞分裂，诱导了损伤无法修复的细胞自杀。毫不意外，在大多数的癌症中p53的重要功能都遭到了破坏。

在发表在4月25日《癌细胞》（Cancer cell）杂志上的一篇新论文中，来自牛津大学的研究人员描述了在晚期黑色素瘤中一种称作iASPP的蛋白质沉默p53的机制，并应用这一信息恢复了这些黑色素瘤细胞中的p53功能。

领导这一研究的是牛津大学临床医学系肿瘤遗传学教授、Ludwig肿瘤研究所所长卢欣（Xin Lu）。卢欣教授是世界肿瘤分子医学研究领域里赫赫有名的华人女科学家，其率先发现抑癌家族ASPP，并证实ASPP对抑癌基因p53有积极的激活作用，在国际分子肿瘤领域引起轰动。在国际著名期刊Cell、Molecular cell等发表近百篇研究论文。2007年当选为英国皇家病理学院院士。

2003年，卢欣课题组第一次确定了iASPP是p53的一个抑制因子。在当前的研究中，卢欣和同事们证实，一种名为cyclin B1/cdk1的蛋白质复合物，高水平表达于晚期黑色素瘤的细胞质中，诱导了对iASPP的两种精确化学修饰，从而激活了该蛋白。一旦被激活，iASPP会穿梭到细胞核中，与p53结合，并最终抑制p53诱导细胞自杀的能力。“这是第一次描述这样一种p53失活机制，”卢欣说。

卢欣和同事们进一步探究了是否可通过破坏iASPP激活，来恢复晚期黑色素瘤中的p53功能。为此，她们用一组小分子对黑色素瘤细胞进行处理，确定了JNJ-7706621 (JNJ)是最佳的cyclinB1/cdk1抑制剂。卢欣的研究证实，在黑素瘤细胞中p53受到iASPP 和MDM2两种蛋白的抑制。MDM2的活性已知可通过小分子Nutlin-3进行阻断。当研究人员组合使用JNJ和Nutlin-3时，转移性黑色素瘤细胞中的p53功能得到完全恢复。此外，这样的治疗还显著抑制了小鼠体内的肿瘤生长。

“这些结果表明，在黑色素瘤中功能性p53通常受到两种不同因子的抑制，而非从前所认为的一种。它们还提供了原理证明，表明如果要在癌细胞中成功再激活p53，需要阻断这两个因子，”卢欣说。

由于许多信号通路驱动了肿瘤细胞生长，卢欣和同事们想知道恢复p53功能是否可作为一种策略，来增强当前靶向平行信号通路的癌症治疗的效应。为此，她们用JNJ、Nutlin-3以及临床上所采用的一种化疗药物vemurafenib来处理了黑色素瘤。Vemurafenib可特异地抑制驱动癌细胞增殖的一种突变蛋白BRAFV600E。通过这一组合治疗，28天后临床前小鼠模型中的晚期黑色素瘤缩小了75%。在大约一半的癌症病例中，p53未发生突变而是发生了功能沉默，新研究发现对于治疗这些癌症具有显著的意义。

基于这些研究结果，卢欣和同事们认为，针对这些病例最好的治疗策略就是，采用药物组合靶向与肿瘤形成和维持相关的多个平行信号通路。将通常只具有短期效应的药物进行组合，即使不能获得长期协同效应，也有可能获得一种递增效应。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Restoring p53 Function in Human Melanoma Cells by Inhibiting MDM2 and Cyclin B1/CDK1-Phosphorylated Nuclear iASPP

Nearly 90% of human melanomas contain inactivated wild-type p53, the underlying mechanisms for which are not fully understood. Here, we identify that cyclin B1/CDK1-phosphorylates iASPP, which leads to the inhibition of iASPP dimerization, promotion of iASPP monomer nuclear entry, and exposure of its p53 binding sites, leading to increased p53 inhibition. Nuclear iASPP is enriched in melanoma metastasis and associates with poor patient survival. Most wild-type p53-expressing melanoma cell lines coexpress high levels of phosphorylated nuclear iASPP, MDM2, and cyclin B1. Inhibition of MDM2 and iASPP phosphorylation with small molecules induced p53-dependent apoptosis and growth suppression. Concurrent p53 reactivation and BRAFV600E inhibition achieved additive suppression in vivo, presenting an alternative for melanoma therapy.