中科大院士PNAS解析“垃圾”RNA

　　

生物通报道：来自中国科技大学，英国邓迪大学的研究人员围绕一种关键小蛋白：Stc 1的结构和功能展开了研究，从中揭示出了裂殖酵母中RNAi与染色质修饰之间的分子作用机制，指出了非编码RNA的又一重要作用。相关成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者是中国科技大学生命科学学院施蕴渝院士，以及邓迪大学Elizabeth H. Bayne，其中施蕴渝院士研究组主要研究兴趣包括用多维核磁共振波谱及计算生物学研究与重大疾病或重要生理功能相关的蛋白质结构，动力学与功能关系，以及蛋白质与蛋白质，蛋白质与核酸，蛋白质与小分子配基的相互作用等。

ENCODE项目的研究数据表明，四分之三的人类基因组是能转录的，但其中只有最多不过1.5％的能编码出蛋白，其余的非编码RNAs（ncRNA）——“垃圾”RNA，包括5'和3'非翻译区mRNAs，都发挥着表观遗传，转录和转录后基因网络调控等方面的作用。

研究表明，在裂殖酵母中，由RNAi途径产生的siRNAs能指导与异染色质形成有关的修饰，siRNA与RNAi效应蛋白Argonaute 1（AGO1）能共同靶定AGO1-RNA诱导转录沉默（Ago1-containing RNA-induced transcriptional silencing，RITS）复合物，指向同源新生转录子。这将促进CLR4复合物（CLRC）的召集——这种复合物参与了同源染色质中组蛋白H3的赖氨酸9位置上的甲基化（H3K9me）。

其中的一个关键问题在于RNAi和染色质修饰动力学之间是如何关联起来的，之前的研究表明一种小分子蛋白：Stc 1与Ago1，CLRC关系密切，并且在RNAi依赖性染色质CLRC召集方面发挥了举足轻重的作用。为了了解其中具体的作用机制，在这篇文章中，研究人员针对Stc 1蛋白展开了详细的结构和功能分析。

这些研究分析表明，Stc 1蛋白N末端保守区域具有一种不寻常的串联锌指结构域，这种结构域与常见LIM结构域相似，但缺少了两个锌指首选的相对方法。

研究人员发现这种串联的锌指结构域参与了这种蛋白与Ago1结合的过程，而其非保守性的C末端区域，则介导了与CLRC的相互作用。这些研究结果揭示出了裂殖酵母中RNAi与染色质修饰之间的分子作用机制。

原文摘要：

Structural analysis of Stc1 provides insights into the coupling of RNAi and chromatin modification

Noncoding RNAs can modulate gene expression by directing modifications to histones that alter chromatin structure. In fission yeast, siRNAs produced via the RNAi pathway direct modifications associated with heterochromatin formation. siRNAs associate with the RNAi effector protein Argonaute 1 (Ago1), targeting the Ago1-containing RNA-induced transcriptional silencing (RITS) complex to homologous nascent transcripts. This promotes recruitment of the Clr4 complex (CLRC), which mediates methylation of histone H3 on lysine 9 (H3K9me) in cognate chromatin. A key question is how the RNAi and chromatin modification machineries are connected. Stc1 is a small protein recently shown to associate with both Ago1 and CLRC and to play a pivotal role in mediating the RNAi-dependent recruitment of CLRC to chromatin. To understand its mode of action, we have performed a detailed structural and functional analysis of the Stc1 protein. Our analyses reveal that the conserved N-terminal region of Stc1 represents an unusual tandem zinc finger domain, with similarities to common LIM domains but distinguished by a lack of preferred relative orientation of the two zinc fingers. We demonstrate that this tandem zinc finger domain is involved in binding Ago1, whereas the nonconserved C-terminal region mediates association with CLRC. These findings elucidate the molecular basis for the coupling of RNAi to chromatin modification in fission yeast.

作者简介：

施蕴渝(Prof. Shi Yunyu)

教授，中国科学院院士

最高学历：大学，1960年本科毕业于中国科学技术大学物理系生物物理专业。

主要工作经历：1965年－1970年卫生部中医研究院实习研究员，1970年至今在中国科技大学任助教，讲师，副教授，教授，期间曾分别在意大利罗马大学及CNRS结构化学研究所、荷兰格罗宁根大学、法国CNRS结构生物学实验室，理论化学实验室进修或合作研究。　

国内外学术兼职：现任中国科学院生物与医学学部常委，教育部高等学校生物科学与工程教学指导委员会主任委员，中国科学技术大学校学术委员会副主任。在国内外学术刊物发表论文110余篇。

主要研究兴趣：用多维核磁共振波谱及计算生物学研究与重大疾病或重要生理功能相关的蛋白质结构，动力学与功能关系，以及蛋白质与蛋白质，蛋白质与核酸，蛋白质与小分子配基的相互作用。从结构生物学的观点理解分子识别的原理。集中研究与真核基因表达调控相关的蛋白质，以及细胞连接处的蛋白质。

主要在研课题:
973课题：真核基因表达调控的重要蛋白质动态复合物（课题负责人）
国家重大科学研究计划项目课题：真核基因表达调控中蛋白质及蛋白质复合物的三维结构与功能（主要参加者）
863课题：癌症相关的基因调控及细胞粘附蛋白质的三维结构研究（主要参加者）
国家自然科学基金：人的BET家族蛋白质Brd2,Brd4与组蛋白识别专一性的三维结构基础（课题负责人）