著名华人科学家Cell子刊RNA剪接研究新成果

　　

生物通报道  来自加州大学圣地亚哥分校、圣克鲁斯分校和武汉大学的研究人员，近日在新研究中通过全基因组分析揭示了SR蛋白在调控RNA剪接中的广泛协同和竞争作用。相关论文“Genome-wide Analysis Reveals SR Protein Cooperation and Competition in Regulated Splicing”发表在《细胞分子》（Molecular Cell）杂志上。

来自加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学系的傅向东（Xiang-Dong Fu）教授和圣克鲁斯分校的Manuel Ares博士为这篇论文的共同通讯作者。傅向东教授是著名的美籍华人科学家，其早年毕业于武汉大学病毒学系，也是武汉大学聘请的第一位讲座教授。在分子生物学，生物化学等领域有较深造诣，在生命科学界傅向东因发现SR家族的剪接因子和一个新的激酶家族而为众人瞩目。在国际学术期刊发表论文100多篇，其中10多篇论文发表在Nature 、Science、Cell三大顶级期刊上。

近年来广泛的基因组测序揭示，在不同的基因组中蛋白质编码基因数量相似且相对有限，从而促使研究人员更深入地思考生物体多样性产生的机制。选择性剪接是一种广泛存在于高等真核生物基因组中的现象，被认为是提高蛋白质组复杂性的一种重要机制，其为调控不同细胞类型和发育过程中的基因表达提供了另一个层面。SR剪接因子蛋白家族和SR蛋白特异性激酶是在剪切调控中起着重要作用的一些因子。

SR蛋白家族成员都具有一个富含丝氨酸/精氨酸(S/R)重复序列的RS结构域,在RNA剪接体的组装和选择性剪接的调控过程中具有重要的作用。绝大多数SR蛋白是生存的必需因子,通过其RS结构域和特有的其他结构域,实现与前体mRNA的特异性序列或其他剪接因子的相互作用,协同完成剪接位点的正确选择或促进剪接体的形成。深入研究SR蛋白家族在RNA选择性剪接中的调控机制,可以促进以疾病治疗或害虫防治为目的的应用研究

在这篇文章中，研究人员通过全基因组分析揭示了SR蛋白在调控RNA剪接中的广泛协同和竞争作用。采用剪接敏感微阵列分析和紫外交联免疫沉淀结合高通量测序（CLIP-seq），研究人员在小鼠胚胎纤维细胞(MEFs)中，绘制出了两种典型的SR蛋白：SRSF1 (SF2/ASF)和SRSF2 (SC35)的基因组全景图。

分析结果显示，两种SR广泛重叠地与外显子结合，普遍参与促进了外显子的保留（inclusion）和跳跃。研究人员证实SR蛋白与RNA结合受到正负双向调控。进一步的分析揭示，个别SR蛋白丧失，可导致受累外显子上其他的SR蛋白相互作用协调性丧失或补偿性获得。表明一个SR蛋白对于剪切调控的特异性影响，取决于哺乳动物基因组中多个其他SR蛋白一系列复杂的相互关系。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Genome-wide Analysis Reveals SR Protein Cooperation and Competition in Regulated Splicing
 
R proteins are well-characterized RNA binding proteins that promote exon inclusion by binding to exonic splicing enhancers (ESEs). However, it has been unclear whether regulatory rules deduced on model genes apply generally to activities of SR proteins in the cell. Here, we report global analyses of two prototypical SR proteins, SRSF1 (SF2/ASF) and SRSF2 (SC35), using splicing-sensitive arrays and CLIP-seq on mouse embryo fibroblasts (MEFs). Unexpectedly, we find that these SR proteins promote both inclusion and skipping of exons in vivo, but their binding patterns do not explain such opposite responses. Further analyses reveal that loss of one SR protein is accompanied by coordinated loss or compensatory gain in the interaction of other SR proteins at the affected exons. Therefore, specific effects on regulated splicing by one SR protein actually depend on a complex set of relationships with multiple other SR proteins in mammalian genomes.