Science医学：被错怪的淀粉样蛋白

长期以来，人们一直认为淀粉样蛋白是破坏记忆和运动神经元功能的罪魁祸首。然而，近期斯坦福大学医学院的一项研究颠覆了这一理论，文章于四月三日发表在Science Translational Medicine杂志上。

　　

生物通报道：在阿尔茨海默症和一些其他神经退行性疾病的患者脑中，存在被称为amyloid的蛋白斑块，这种淀粉样的蛋白斑块由一些错误折叠的蛋白组成。长期以来，人们一直认为这些淀粉样蛋白是破坏记忆和运动神经元功能的罪魁祸首。然而，近期斯坦福大学医学院的一项研究颠覆了这一理论，文章于四月三日发表在Science Translational Medicine杂志上。

去年八月研究人员就曾发表文章指出，β-淀粉样蛋白能够在小鼠中逆转类似多发性硬化症的神经退行性变。而新研究显示，尽管一些amyloid形成蛋白的片段（包括tau和朊蛋白）也会形成纤维，但这些纤维能够快速缓解小鼠的神经退行性症状。

“我们发现，至少在某些情形下，这些多肽对大脑是有益的，”文章的通讯作者Lawrence Steinman教授说，他也是多发性硬化症领域的专家。“人们一直认为淀粉样蛋白是有害的，这种观念需要改变。理解这一点是我们研究多发性硬化症、阿尔茨海默症和帕金森症等神经退行性疾病的基础。”

如果amyloid形成蛋白是有害的，那么在多发性硬化症小鼠模型中敲除或抑制这些蛋白应该对疾病有所缓解。但此前研究显示，上述措施只会加重小鼠的病情。研究人员指出，amyloid形成蛋白实际上是机体为了保护自身而合成的，在机体内非常普遍。这些蛋白作为分子伴侣起作用，能够在损伤位点附近，帮助清除与炎症和免疫应答有关的有害分子。

由氨基酸组成的蛋白，在合成后需要折叠成为特定的三维结构。错误折叠的蛋白无法执行正常功能，必须及时清除。而错误折叠的amyloid形成蛋白，会先后形成长纤维和淀粉样蛋白斑块。这些蛋白斑块持续出现在阿尔茨海默症、多发性硬化症等神经退行性疾病患者的大脑中。

人们认为，上述纤维破坏了细胞膜，干扰了细胞间传递神经信号的有序离子/分子流。而这些蛋白的出现对于临床医生而言，意味着神经退行性变。不过，Steinman的新研究改变了人们对amyloid形成蛋白的认识。

研究人员对一些amyloid形成蛋白进行了研究（包括β-淀粉样蛋白），分析了这些蛋白六个氨基酸片段的作用。他们发现，在多发性硬化症小鼠模型中，这些六聚体多肽能够暂时逆转疾病症状。若停止治疗，小鼠会在几天内患上多发性硬化症。

研究显示，与全长蛋白相比，六聚体片段更容易形成纤维也更易于解离，而且这些纤维无法破坏细胞膜。此外，这些六聚体纤维还能够抑制全长蛋白形成有害的纤维。研究人员将这些六聚体与多发性硬化症患者的血样混合，发现六聚体形成的纤维能够结合许多有害分子，使之从血液中分离出来。（这些有害分子涉及炎症和免疫应答。）

“这些六聚体纤维可以将损伤位点附近的危险物质去除，”Steinman说。研究人员希望这些六聚体能够成为治疗多发性硬化症等神经退行性疾病的新途径。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Amyloid Fibrils Composed of Hexameric Peptides Attenuate Neuroinflammation

The amyloid-forming proteins tau, αB crystallin, and amyloid P protein are all found in lesions of multiple sclerosis (MS). Our previous work established that amyloidogenic peptides from the small heat shock protein αB crystallin (HspB5) and from amyloid β fibrils, characteristic of Alzheimer’s disease, were therapeutic in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), reflecting aspects of the pathology of MS. To understand the molecular basis for the therapeutic effect, we showed a set of amyloidogenic peptides composed of six amino acids, including those from tau, amyloid β A4, major prion protein (PrP), HspB5, amylin, serum amyloid P, and insulin B chain, to be anti-inflammatory and capable of reducing serological levels of interleukin-6 and attenuating paralysis in EAE. The chaperone function of the fibrils correlates with the therapeutic outcome. Fibrils composed of tau 623–628 precipitated 49 plasma proteins, including apolipoprotein B-100, clusterin, transthyretin, and complement C3, supporting the hypothesis that the fibrils are active biological agents. Amyloid fibrils thus may provide benefit in MS and other neuroinflammatory disorders.