著名学者《Cell》：p53非细胞自主抑癌机制

　　

生物通报道：来自美国冷泉港实验室，以色列魏茨曼科学研究所的研究人员发现了明星抑癌基因p53的一种非细胞自主抑癌作用的分子机制，具体来说，p53能通过调整抗肿瘤微环境而达到抑癌基因的作用。这一成果公布在Cell杂志上。

文章的通讯作者是冷泉港实验室沃森生物科学学院教授Scott W. Lowe和魏茨曼科学研究所Valery Krizhanovsky，其中Lowe教授是RNAi小鼠模型研究方面的领先科学家，也在癌症研究方面获得了不少重要的发现，比如去年他与另外一位科学家提出的癌症“两次击中”理论。

从1979年发现至今，p53已经历经30多年的岁月，30年说长不长说短不短，人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重转变，关于p53的文章层出不穷，每当我们觉得离p53的真相接近之时才发现，p53仍是我们最熟悉的陌生人。

近年来的研究表明，p53抑癌基因能通过启动细胞周期阻滞或凋亡的细胞自主性过程，达到抑制癌变的作用，而且这一作用因子也能促进细胞衰老，后者是一种涉及到稳定细胞周期阻滞和调控组织微环境因素分泌的抑癌过程。

然而在最新这项研究中，研究人员发现在肝星状细胞中（同时存在慢性肝损伤），如果去除一条p53依赖性的衰老过程，就会促进肝纤维化和肝硬化，这些都与疾病存活率低有关，并且这也会增加相邻上皮细胞转变成肝癌细胞的几率。

研究还表明，表达p53的衰老星状细胞会释放一些作用因子，改变巨噬细胞极性，令本来朝着肿瘤抑制M1状态发展的巨噬细胞改变方向，而如果缺失p53，那么星状细胞就会释放因子，刺激巨噬细胞朝着促癌M2状态方向发展，并且增加癌前细胞增殖。

由此研究人员认为，p53能完成非细胞自主抑制癌变的任务，这一任务是通过促进抗肿瘤微环境实现，其中部分是由调节巨噬细胞功能的分泌因子来具体操作的。

去年Lowe教授研究组还报道了一种基于多胺hypusine轴（polyamine–hypusine axis）的新型肿瘤抑制网络，为癌症研究提出了新观点。

肿瘤抑制基因能编码许多种类对抗癌症扩散突变的分子，一般来说，肿瘤抑制基因会被一个“两次击中”的过程导致完全失活——所有癌症均是由于平衡细胞增殖和抑制细胞异常生长的癌基因发生突变，导致细胞增殖失控所致。一些癌症是由于单次遗传“击中”所致。还有些癌症则是由于“两次击中”造成的，比如视网膜母细胞瘤的儿童眼部癌症。

为了能找到淋巴瘤中的抑癌基因，研究人员筛选了短发夹RNA文库，希望能找到人类淋巴瘤中缺失的基因。结果研究人员功能识别出了一些被抑制后，会引起小鼠淋巴瘤模型肿瘤扩增的基因。（生物通：张迪）

原文摘要：

Non-Cell-Autonomous Tumor Suppression by p53

The p53 tumor suppressor can restrict malignant transformation by triggering cell-autonomous programs of cell-cycle arrest or apoptosis. p53 also promotes cellular senescence, a tumor-suppressive program that involves stable cell-cycle arrest and secretion of factors that modify the tissue microenvironment. In the presence of chronic liver damage, we show that ablation of a p53-dependent senescence program in hepatic stellate cells increases liver fibrosis and cirrhosis associated with reduced survival and enhances the transformation of adjacent epithelial cells into hepatocellular carcinoma. p53-expressing senescent stellate cells release factors that skew macrophage polarization toward a tumor-inhibiting M1-state capable of attacking senescent cells in culture, whereas proliferating p53-deficient stellate cells secrete factors that stimulate polarization of macrophages into a tumor-promoting M2-state and enhance the proliferation of premalignant cells. Hence, p53 can act non-cell autonomously to suppress tumorigenesis by promoting an antitumor microenvironment, in part, through secreted factors that modulate macrophage function.