陈竺、王铸钢PNAS揭示重要信号调控因子

　　

生物通报道  上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海模式生物研究中心等处的研究人员，在新研究中证实Rig-I是NF-κB信号的一个重要的正调控因子，并揭示了其分子调控机制。相关论文发表在4月3日的《美国科学院院刊》（PNAS）上。

来自上海交通大学医学院的陈竺（Zhu Chen）院士和王铸钢（Zhu-Gang Wang）教授是这篇文章的共同通讯作者。王铸钢教授主要从事小鼠转基因和基因剔除技术研发，利用遗传工程小鼠模型开展人类基因功能或疾病发病机制的研究。陈竺院士3月份刚刚卸任卫生部长，以新任中国农工民主党主席身份当选为全国人大常委会副委员长，从而步入国家领导人行列。这篇文章是2013年头陈院士实验室参与发表的第四篇PNAS文章。

维甲酸诱导基因I (retinoic acid inducible gene I，RIG -I)是我国学者于1997年，在全反式维甲酸（ATRA）刺激细胞分化过程中，从人类急性早幼粒白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）NB4细胞株中首次克隆，但当时并未深入研究其功能。

近年来大量的研究证实，RIG –I作为宿主识别病毒的重要模式受体之一，在启动先天抗病毒免疫反应中发挥着重要的作用。RIG-I能够识别病毒的RNA组分，并通过自身的CARD与下游信号分子MAVS的CARD相互作用来传递信号，激活细胞转录因子IRF-3和NF-κB，使其进入细胞核内，诱导B干扰素的表达，从而启动固有免疫应答和调节随后的获得性免疫应答，增强机体抵抗病毒的能力。

近来，研究人员将大量的研究努力投入到了解RIG-I区分识别病毒RNAs和宿主细胞RNAs的机制上。许多的研究鉴别出了RIG-1能够识别的不同的“非我”（nonself ）RNA配体。有研究证实ssRNA 适体（aptamer）以一种5’三磷酸RNA非依赖性的形式激活了RIG-1信号。对于无配体或dsRNA结合状态RIG-1晶体结构的分析，阐明了RIG-1与非我RNA相互作用的结构基础，以及dsRNA结合和信号转导可能必需的构象改变。这些研究大大地扩展了我们对于RIG-1与它的RNA配体之间相互作用潜在机制的认识。然而直到现在对于RIG-1是否结合宿主细胞RNAs，以及这种结合的生物学功能仍不清楚。

在这篇文章中，研究人员报告称发现Rig-I与多个细胞mRNAs，尤其是Nf-κb1发生了相互作用。通过在转录后水平上调控Nf-κb1表达，Rig-I对于NF-κB活性至关重要。研究人员证实它与Nf-κb1 mRNA的3′-UTR区的多个结合位点存在相互作用。进一步的分析揭示Rig-1可识别3′-UTR片段内富含的三种不同的串联模体（tandem motif）。Rig-1与Nf-κb1 mRNA的3′-UTR结合，通过招募核糖体蛋白Rpl13和Rpl8，以及18S rRNA和28S rRNA，在Nf-κb1的正常翻译中发挥重要的作用。研究人员发现，Rig-I或Rpl13下调可显著减少Nf-κb1和3′-UTR介导的荧光素酶表达水平。

这些研究结果表明，Rig-I充当了NF-κB信号的一个正调控因子，并有可能参与了宿主抗病毒免疫之外的多个生物学过程，这一研究发现对于更深入地了解生物学机制及促进药物开发研究具有重要意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Rig-I regulates NF-κB activity through binding to Nf-κb1 3′-UTR mRNA

Retinoic acid inducible gene I (RIG-I) senses viral RNAs and triggers innate antiviral responses through induction of type I IFNs and inflammatory cytokines. However, whether RIG-I interacts with host cellular RNA remains undetermined. Here we report that Rig-I interacts with multiple cellular mRNAs, especially Nf-κb1. Rig-I is required for NF-κB activity via regulating Nf-κb1 expression at posttranscriptional levels. It interacts with the multiple binding sites within 3′-UTR of Nf-κb1 mRNA. Further analyses reveal that three distinct tandem motifs enriched in the 3′-UTR fragments can be recognized by Rig-I. The 3′-UTR binding with Rig-I plays a critical role in normal translation of Nf-κb1 by recruiting the ribosomal proteins [ribosomal protein L13 (Rpl13) and Rpl8] and rRNAs (18S and 28S). Down-regulation of Rig-I or Rpl13 significantly reduces Nf-κb1 and 3′-UTR–mediated luciferase expression levels. These findings indicate that Rig-I functions as a positive regulator for NF-κB signaling and is involved in multiple biological processes in addition to host antivirus immunity.