舒红兵院士连发两篇JBC 解析细胞应答新机制

　　

生物通报道：武汉大学生科院舒红兵教授2011年当选中科院院士，主要从事免疫相关的细胞信号传导研究，在抗病毒天然免疫反应等领域取得了一系列有重要国际影响的成果。近期其研究组接连在JBC杂志上发表文章，分别报道了ER应激诱导的细胞凋亡的一个关键因子：TMEM214，以及揭示出一条控制I型IFN诱导和细胞抗病毒应答的新机制。

真核细胞中约有三分之一的蛋白质进入内质网进行折叠、修饰、膜整合、转运和分泌，内质网内和跨膜蛋白在这些过程中发挥着重要的功能。如果内质网ER由于错误折叠的蛋白过量积累而产生内质网应激（Endoplasmic reticulum stress），那么就会诱导细胞凋亡。

虽然许多疾病与这种细胞凋亡有关，但是科学家们还并不清楚其中的分子机理。为此在“Transmembrane protein 214 (TMEM214) mediates endoplasmic reticulum stress-induced caspase-4 activation and apoptosis”这篇文章中，研究人员展开了深入探索。他们发现人跨膜蛋白214（TMEM214）是ERER应激诱导的细胞凋亡的一个关键参与因子。

研究人员指出，如果TMEM214过量表达，就会诱导细胞凋亡，而如果敲除编码这个蛋白的基因，那么就可以抑制ER应激诱导的细胞凋亡。

TMEM214蛋白位于ER外膜，组成上与procaspase-4具有相关联，后者也是ER应激诱导细胞凋亡的一种关键因子。研究人员还发现TMEM214诱导的这种细胞凋亡作用能通过procaspase-4显性负突变得到抑制，而caspase-4诱导的细胞凋亡也同样可以通过敲除TMEM214而不再发生。

而且这项研究也表明，敲除TMEM214会导致procaspase-4无法聚集到ER上，从而抑制了procaspase-4的活性和裂解。

这些研究结果证明，TMEM214是内质网应激诱导的细胞凋亡的一个必需成分，其作用主要是通过召集procaspase-4聚集到ER处，促进其活性而实现的。

另外一篇文章中，研究人员揭示出转录因子FoxO1在病毒诱发IFN-β过程中发挥负反馈调节作用，从而提供了一条控制I型IFN诱导和细胞抗病毒应答的新机制。

FoxO1基因的超表达抑制了病毒触发的ISRE的激活、IFN-β的诱导以及细胞抗病毒应答，而FoxO1的敲除则会出现相反的效果。FoxO1 与IRF3以病毒感染依赖的方式相互作用，并促进细胞质中K48关联的多聚泛素化及IRF3的降解。此外， FoxO1介导的IRF3降解是独立于 IRF3的E3泛素连接酶，包含：RBCK1和RAUL。这项研究结果表明 FoxO1通过促进IRF3的泛素化与降解，负反馈调控细胞抗病毒应答。这提供了一条控制I型IFN诱导和细胞抗病毒应答的新机制。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Transmembrane protein 214 (TMEM214) mediates endoplasmic reticulum stress-induced caspase-4 activation and apoptosis

Endoplasmic reticulum (ER) stress caused by excessive aggregation of misfolded proteins induces apoptosis. Although ER stress-induced apoptosis has been implicated in many diseases, the detailed mechanisms are not well understood. Here, we identified human Transmembrane Protein 214 (TMEM214) as a critical mediator of ER stress-induced apoptosis. Overexpression of TMEM214 induced apoptosis, whereas knockdown of TMEM214 inhibited ER stress-induced apoptosis. TMEM214 was localized on the outer membrane of ER and constitutively associated with procaspase-4, which was also critical for ER stress-induced apoptosis. TMEM214-induced apoptosis was abolished by a dominant negative mutant of procaspase-4, whereas caspase-4-induced apoptosis was inhibited by knockdown of TMEM214. Furthermore, knockdown of TMEM214 inhibited the activation and cleavage of procaspase-4 by impairing its recruitment to the ER. Our findings suggest that TMEM214 is essential for ER stress-induced apoptosis by acting as an anchor for recruitment of procaspase-4 to the ER and its subsequent activation.

FoxO1 negatively regulates cellular antiviral response by promoting degradation of IRF3

Viral infection causes activation of the transcription factor IRF3, which is critical for production of type I interferons (IFNs) and innate antiviral immune response. How virus-induced type I IFN signaling is controlled is not fully understood. Here we identified the transcription factor FoxO1 as a negative regulator for virus-triggered IFN-β induction. Overexpression of FoxO1 inhibited virus-triggered ISRE activation, IFN-β induction as well as cellular antiviral response, whereas knockdown of FoxO1 had opposite effects. FoxO1 interacted with IRF3 in a viral infection-dependent manner and promoted K48-linked polyubiquitination and degradation of IRF3 in the cytosol. Furthermore, FoxO1-mediated degradation of IRF3 was independent of the known E3 ubiquitin ligases for IRF3, including RBCK1 and RAUL. Our findings thus suggest that FoxO1 negatively regulates cellular antiviral response by promoting IRF3 ubiquitination and degradation, providing a previously unknown mechanism for control of type I IFN induction and cellular antiviral response.

作者简介：

舒红兵

中国科学院院士，教授，博士生导师。现任武汉大学生命科学学院院长、中国细胞生物学学会副理事长。1987年毕业于兰州大学生物学系，1990年获中国医学科学院基础医学研究所硕士学位，1995年于美国Emory大学获博士学位。2011年当选中国科学院院士。

细胞生物学、免疫学专家，主要从事免疫相关的细胞信号转导研究，在抗病毒天然免疫反应等领域取得了一系列有重要国际影响的成果。发现了多个在病毒感染诱导细胞表达I型干扰素的过程中发挥关键作用的信号蛋白，为了解细胞抗病毒反应的分子机制做出了重要贡献；发现了多个负调控I型干扰素过量表达的蛋白和作用机制，这种精细调控机制避免机体产生过激的免疫反应；发现了新的肿瘤坏死因子家族成员，阐述了肿瘤坏死因子家族的多个成员信号转导的早期分子事件，为了解相关免疫疾病的分子机制做出了贡献。

发表SCI论文70篇，其中以第一和通讯作者发表论文56篇，被SCI期刊他引2705次，单篇被他引120次以上的有7篇；回国工作后以通讯作者发表的25篇IF>5的论文中，包括3篇Immunity，1篇Mol. Cell，3篇PNAS，1篇EMBO J。