西安交大Science子刊发表神经学研究新成果

　　

生物通报道  来自西安交通大学、多伦多大学等机构的研究人员在新研究中揭示了神经性疼痛的分子根源，证实其是由于大脑岛叶皮质（Insular Cortex）中突触NMDA受体增加所导致。从而为推动开发出有潜力的靶向治疗指明了新方向。研究论文发表在5月14日的《科学信号》（Science Signaling）杂志上。

西安交通大学的招明高(Ming-gao Zhao)教授和卓敏(Min Zhuo)教授是这篇论文的共同通讯作者。前者主要从事中枢神经系统突触可塑性、学习记忆和情感障碍的分子机制研究，在SCI杂志上发表论文38篇。后者现为加拿大皇家科学院院士, 多伦多大学生理系终身正教授。主要研究方向有为中枢学习记忆机制, 痛觉传递的中枢可塑性及其突触分子机制, 焦虑和其他精神病机制。在Nature，Science，Neuron等国际权威杂志上发表论文200余篇。

神经性疼痛是一种神经系统原发损害或功能障碍引起的慢性疼痛疾病，多种不同的损伤，如外伤、神经损伤或感染都可引起神经性疼痛。神经性疼痛一直是困扰医学界的难题，由于其发病机理不清楚，阿片类药物治疗效果不佳，患者非常痛苦。因此深入地了解神经性疼痛的复杂病理机制,将有助于为治疗提供新的思路和方法。

在这篇文章中，研究人员利用小鼠模型证实周围神经损伤可导致神经性疼痛发生，岛叶皮质突触可塑性发生改变，其与突触N- 甲基-D- 天氡氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptors ，NMDARs）数量长期升高有关，但与突触外NMDARs数量无关。他们发现，激活环腺苷酸（cAMP）依赖性信号通路，可以提高急性分离岛叶皮质切片中的突触NMDARs数量，促进培养皮质神经元中NMDARs细胞表面定位。研究人员证实，通过AC1（腺苷酸环化酶亚型1）/ PKA（蛋白激酶A）/ SFK（Src家族激酶）信号通路磷酸化NMDAR亚基GluN2B，其是NMDARs数量增高的必要条件。当他们将NMDAR或GluN2B特异性拮抗剂注入到岛叶皮质中时，证实可以降低神经性疼痛小鼠模型对于正常非伤害性（nonnoxious）刺激的行为反应。

这些结果表明，神经损伤可引起岛叶皮质突触NMDA受体增加，导致出现活动依赖性可塑性（activity-dependent plasticity），从而引发了神经性疼痛发生。抑制NMDAR功能将有助于预防或治疗神经性疼痛。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

An Increase in Synaptic NMDA Receptors in the Insular Cortex Contributes to Neuropathic Pain

Neurons in the insular cortex are activated by acute and chronic pain, and inhibition of neuronal activity in the insular cortex has analgesic effects. We found that in a mouse model in which peripheral nerve injury leads to the development of neuropathic pain, the insular cortex showed changes in synaptic plasticity, which were associated with a long-term increase in the amount of synaptic N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs), but not that of extrasynaptic NMDARs. Activation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP)–dependent signaling enhanced the amount of synaptic NMDARs in acutely isolated insular cortical slices and increased the surface localization of NMDARs in cultured cortical neurons. We found that the increase in the amount of NMDARs required phosphorylation of the NMDAR subunit GluN2B at Tyr1472 by a pathway involving adenylyl cyclase subtype 1 (AC1), protein kinase A (PKA), and Src family kinases. Finally, injecting NMDAR or GluN2B-specific antagonists into the insular cortex reduced behavioral responses to normally nonnoxious stimuli in the mouse model of neuropathic pain. Our results suggest that activity-dependent plasticity takes place in the insular cortex after nerve injury and that inhibiting the increase in NMDAR function may help to prevent or treat neuropathic pain.

作者简介：

招明高

1968年8月生。第四军医大学药学系药理学教研室主任、教授、博士生导师。2006年总后勤部“科技新星”，2008年获陕西省“第七届青年科技奖”，入选2008年获教育部“新世纪优秀人才资助计划”。现为中国神经科学会理事、中国神经科学会突触可塑性分会委员、陕西省药理学会常务理事、美国神经科学会会员、加拿大多伦多大学生理系访问教授。

1993年毕业于第四军医大学六年制医疗系，1996年和2001年分别获第四军医大学药理学专业硕士学位和博士学位。2002-2006年分别在德国Goettingen大学和加拿大多伦多大学从事博士后研究。2006年3月回国后破格晋升为教授，组建神经药理学实验室。获得国家自然科学基金3项、重大新药创制基金2项、陕西省创新制剂工程中心建设课题1项、其他省部基金3项。在SCI收录杂志包括Neuron和J Neurosci等发表论文38篇，被国际同行引用600余次。

主要从事中枢神经系统突触可塑性、学习记忆和情感障碍的分子机制研究。目前研究兴趣为探索学习记忆的分子机制，以及病理条件下中枢神经系统功能变化的相关机制，寻找潜在的预防和治疗措施。实验室结合分子生物学、电生理、整体动物行为学的研究手段，在以下方向探索：（1）学习记忆的分子机制；（2）脆性X综合症发病与防治研究；（3）焦虑和孤独症等情感障碍的的基础研究；（4）新药研究与开发。

卓敏

前沿生命科学研究所神经和疾病研究中心主任、特聘教授，加拿大皇家科学院院士。卓敏教授是神经生物学领域的国际知名专家。他在国际权威杂志如Nature, Science, Neuron, Nature Neurosci, J Neurosci等杂志上发表研究论文200余篇、综述24篇。 他主编了第一本分子疼痛的英文教科书由国家高等教育出版社和Springer 联合出版。除了致力于基础研究，他认为生物医学研究最终应该造福于人类。他己拥有5项有关新药研制的国际及美国专利。