Science:在癌症表观遗传中寻找答案

【字体: 时间:2013年05月20日 来源:生物通

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  弥散型脑干胶质瘤(DIPG)是一种侵袭性的无法治愈的儿童脑干肿瘤,其大约80%的病例都包含有组蛋白突变。在最新一期(5月17日)的《科学》(Science)杂志上,来自洛克菲勒大学的Lewis等扩展了这一故事,研究人员证实一个重要的发育基因表达调控因子PRC2,与具有组蛋白突变的胶质瘤的发病机制相关。

  

生物通报道  高通量DNA测序的快速发展,使得人们能够以前所未有的速率和分辨率对人类疾病进行遗传分析。尤其是,对罕见儿童疾病进行全基因组测序,为认识基础发育过程和生物化学信号通路带来了希望。2012年,科学家们利用这种方法发现了人类疾病第一批组蛋白突变。

弥散型脑干胶质瘤(DIPG)是一种侵袭性的无法治愈的儿童脑干肿瘤,其大约80%的病例都包含有组蛋白突变。在最新一期(5月17日)的《科学》(Science)杂志上,来自洛克菲勒大学的Lewis等扩展了这一故事,研究人员证实一个重要的发育基因表达调控因子PRC2(polycomb repressive complex 2),与具有组蛋白突变的胶质瘤的发病机制相关。

疾病的罪魁祸首是:两个组蛋白H3编码基因H3F3A (编码组蛋白 H3.3)或HIST1H3B(编码组蛋白H3.1)发生突变,导致了第27位赖氨酸(lysine 27)置换为了甲硫氨酸(H3K27M)。组蛋白构成了真核生物染色质的核心,它们的翻译后修饰与包括转录在内的各种DNA过程相关。PRC2是一个在发育过程中对抑制转录起至关重要作用的多蛋白复合物。组蛋白H3 Lysine 27受到PRC2甲基化作用的支配。

组蛋白赖氨酸甲基化的确切功能是当前的一个研究争辩热点。黑腹果蝇研究表明,H3K27修饰对于发育基因调控至关重要,发生赖氨酸-精氨酸置换可激活PRC2通常抑制的基因。在高度恶性(侵袭性)儿童脑胶质瘤中,H3突变的显著特性被指明与lysine 27修饰有关。

虽然H3K27M为杂合子突变,它导致了脑胶质瘤中野生型H3基因的三甲基化作用(H3K27me3)显著降低,表明这一突变显著地抑制了PCR2甲基转移酶活性。实际上,Lewis研究小组和其他研究团体的生物化学研究表明,这一突变的组蛋白与PRC2催化位点结合,阻断了它的酶活性。在DNA测序之后,研究人员采用染色体免疫沉淀在患者肿瘤细胞中检测了这一效应。在这些肿瘤细胞中,总体野生型H3K27三甲基化作用减少。

尽管H3K27M阻断了PRC2的活性,PRC2非依赖性信号通路有可能也受到了影响。Lewis等发现H3K27M表达细胞显示H3K27乙酰化水平增高。之前的一些研究证实,组蛋白H3K27乙酰化以及H3K4单甲基化是活性增强子的标志。此外,定位于增强子上的MLL3/4 COMPASS样复合物组件UTX,可导致组蛋白H3K27脱甲基化。在小儿髓母细胞瘤中,也发现有UTX 和MLL3/4突变。因此未来的的研究还应该进一步探索H3K27M与UTX脱甲基酶的潜在互作,H3K27乙酰化作用和DIPG中增强子的功能改变。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

(Poly)Combing the Pediatric Cancer Genome for Answers

The rapid expansion of high-through-put DNA sequencing now enables the genetic analysis of human diseases at an unprecedented rate and resolution. In particular, whole-genome sequencing of rare childhood diseases promises fundamental insight into basic developmental processes and biochemical pathways (1). Indeed, this approach has identified the first mutations in histones—proteins that package DNA—in human disease (2, 3). About 80% of cases of diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), an aggressive, incurable childhood tumor of the brain stem, harbor these histone mutations. On page 857 of this issue, Lewis et al. (4) extend this story by showing that altered activity of polycomb repressive complex 2 (PRC2), a key developmental regulator of gene expression, is involved in the pathogenesis of gliomas carrying these mutant histones.


 

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