Cell Stem Cell十大热点文章（5月）

　　

生物通报道：《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一（另外一个杂志是Cell Host & Microbe），这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注，影响因子迅速提升，从0一冲至16.826，又达到了25.421。其中最受关注的文章是近期的封面文章，内容如下：

1. Forebrain Engraftment by Human Glial Progenitor Cells Enhances Synaptic Plasticity and Learning in Adult Mice
Xiaoning Han, Michael Chen, Fushun Wang, Martha Windrem, Su Wang, Steven Shanz, Qiwu Xu, Nancy Ann Oberheim, Lane Bekar, Sarah Betstadt et al.

一项新研究发现，把人脑细胞植入老鼠体内可使这些动物更快学习新事物。科学家表示，他们把人体中枢神经系统中的胶质细胞植入动物体内，发现这些人体细胞影响动物大脑的通讯能力。他们说，这一发现可能对了解人脑进化具有重要意义。

这些研究人员认为，星形胶质细胞的进化可能是众多造成人类发展中更高认知功能和使人类不同于其他物种的关键事件的其中之一。这项新研究的负责人、罗彻斯特大学医学中心神经专家史蒂文-高曼表示：“我们认为，我们的研究最早证明了人体胶质细胞具有独特功能优势。”

这些发现于人体中枢神经系统的细胞直到最近才被认为是“管家”细胞。该发现还可能表明胶质细胞在疾病的形成中扮演重要角色。高曼说：“这一重要发现还向我们提供一个有助于研究大量在形成过程中胶质细胞扮演角色的疾病的全新模型。”相比其他物种，人脑中的星形胶质细胞更多、更大和更具多样性。

2. Enhanced Efficiency of Human Pluripotent Stem Cell Genome Editing through Replacing TALENs with CRISPRs
Qiurong Ding, Stephanie N. Regan, Yulei Xia, Leoníe A. Oostrom, Chad A. Cowan, Kiran Musunuru

研究人员利用TALENs和CRISPRs这两种方法，通过同一平台，对同一hPSC细胞系的同一基因组位点进行了分析，结果表明CRISPRs方法的效率更高，TALENs对一个突等位基因产生克隆的效率是0%-34%，而CRISPRs方法的效率则为51%-79%，并且后者还能较容易的生成纯合子突变克隆（总克隆的7%-25%），此外这种方法也比TALENs方法敲入克隆比例高出近十倍。

研究人员推测CRISPRs的这种突出性能是由于Cas9蛋白能更高量的表达，在hPSCs中也比TALENs具有更好的耐受性，其它方面的原因也可能是由于Cas9的内源性DNA未蜷曲活性，而TALEN受损后会结合甲基化DNA等。

但是CRISPRs也存在一些缺点，其中尤其值得注意的是两点：首先G(N)19NGG的要求有时会出现限制性，其次CRISPRs方法的脱靶率还有待进一步确定。

这些分析都进一步指出了CRISPRs方法的各方面优缺点，如果需要进行这方面的研究，可以细细参读这篇重要的文献。

3. Proliferation-Dependent Alterations of the DNA Methylation Landscape Underlie Hematopoietic Stem Cell Aging
Isabel Beerman, Christoph Bock, Brian S. Garrison, Zachary D. Smith, Hongcang Gu, Alexander Meissner, Derrick J. Rossi

研究人员发现当造血干细胞衰老时,表观基因组(epigenome)变化让这些细胞发生变化：身体免疫反应下降、增加产生贫血症和某些白血病的风险。

他们利用一种高通量的深度表观基因组测序技术,分析来自年轻小鼠和年老小鼠的这些干细胞样品，并且也通过移植这些不同的干细胞样品到经过辐射处理而缺乏所有血细胞的小鼠体内，来测量它们如何能够很好地替换这些动物的血细胞供应。

结果发现在造血干细胞衰老期间,DNA甲基化靶向的基因与一种不同类型的被称作多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2, PRC2)的表观遗传调节物相关联。PRC2通过修饰组蛋白而形成一种在造血干细胞中断开但在形成特异性血细胞的的祖细胞中闭合的开关。

4. Integration of Genome-wide Approaches Identifies lncRNAs of Adult Neural Stem Cells and Their Progeny In Vivo
Alexander D. Ramos, Aaron Diaz, Abhinav Nellore, Ryan N. Delgado, Ki-Youb Park, Gabriel Gonzales-Roybal, Michael C. Oldham, Jun S. Song, Daniel A. Lim

研究人员发现了一度被认为是“垃圾”的一类特殊的DNA，在大脑发育过程中发挥重要的作用,并可能参与了一些致命性的神经系统疾病。
他们在小鼠模型中获得的这一发现可能会激起未来科学家们对这些被曾忽视的长链基因组DNA的研究。

5. Replacement of Oct4 by Tet1 during iPSC Induction Reveals an Important Role of DNA Methylation and Hydroxymethylation in Reprogramming
Yawei Gao, Jiayu Chen, Ke Li, Tong Wu, Bo Huang, Wenqiang Liu, Xiaochen Kou, Yu Zhang, Hua Huang, Yonghua Jiang et al.

这篇文章是NIBS发表的最新研究成果，该文章首次报道了Tet1和5hmC在iPS细胞诱导过程中参与内源Oct4基因的去甲基化和激活，并且进一步证明Tet1可以取代外源Oct4实现安全高效的体细胞重编程。

这项研究不仅证明了Tet1和5hmC可以促进传统iPS诱导中Oct4去甲基化和重新激活，更为体细胞重编程提供了新的选择，即通过过表达Tet1，直接推动DNA修饰的转变来促进细胞全能性的获得。细胞DNA修饰水平分析和小鼠癌症发生的研究，表明TSKM诱导可能通过提高DNA羟甲基化降低iPS细胞的致癌风险。这为提高iPS细胞应用的安全性提供了重要途径。

6. Cancer Stem Cells: Current Status and Evolving Complexities
Jane E. Visvader, Geoffrey J. Lindeman

癌症干细胞CSC模型已经成为了多种癌症类型表型和功能异质性的一种细胞机制。但是近期的研究提出了许多复杂性和新的挑战——患者中的CSC表型存在极大的差异；肿瘤也许具有多种表型，或者遗传型不同的CSCs；转移性CSCs能由原初CSCs发展而来，除此之外，还有研究人员发现肿瘤细胞能发生可逆的表观改变。虽然CSC的概念在特定情况下具有临床相关性，但是越来越多的证据表明，必须靶向肿瘤中所有的CSC亚集，才能防止复发。

7. Induced Pluripotent Stem Cells: Past, Present, and Future
Shinya Yamanaka

第七篇依然是山中伸弥（Shinya Yamanaka）的综述文章，他近期由于荣获了2012诺贝尔生理/医学奖而备受瞩目，其此前发表在这篇综述文章也受到了追捧，文章概况了诱导多能干细胞研究的过去，现在和未来。

文章指出，iPS细胞的发展反映了三大科学主流的交融结合，并由此产生了更多新型研究学科分支。但是关于iPS细胞在功能上，是否与胚胎干细胞一致，还存在众多纷争。要解决这一问题，只能通过科学，而不是政治或者商业。

8. Modeling Alzheimer’s Disease with iPSCs Reveals Stress Phenotypes Associated with Intracellular Aβ and Differential Drug Responsiveness
Takayuki Kondo, Masashi Asai, Kayoko Tsukita, Yumiko Kutoku, Yutaka Ohsawa, Yoshihide Sunada, Keiko Imamura, Naohiro Egawa, Naoki Yahata, Keisuke Okita et al.

在一项新的研究中,来自日本京都大学iPS细胞研究与应用中心的一个研究小组与来自日本长崎大学的一个研究小组合作开展研究：他们利用源自家族性阿尔茨海默病(familial Alzheimer's disease)和散发性阿尔茨海默病(sporadic Alzheimer's disease)患者的诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)成功地构建出阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)模型,并揭示出与AD神经元和星形胶质细胞中细胞内β-淀粉样蛋白寡聚体相关联的应激表型(stress phenotype)和差异性的药物反应性。

9. To Be Immunogenic, or Not to Be: That’s the iPSC Question
Shin Kaneko, Shinya Yamanaka

关于自体诱导多能干细胞（iPS细胞）由于受到小鼠免疫系统的攻击和排斥，而形成畸胎瘤的研究，引发了许多争论，这是关系到iPS细胞未来是否能用于临床医疗的一个关键问题。近期著名的干细胞学者，2012年诺贝尔生理/医学奖获得者山中伸弥教授发表了题为“To Be Immunogenic, or Not to Be: Thats the iPSC Question”的文章，从《Cell Stem Cell》杂志的两篇文章入手，指出体外分化的同源iPS细胞并没有出现免疫原性，这为这种细胞的安全性提供了证据。

10. A Small Molecule Screen in Stem-Cell-Derived Motor Neurons Identifies a Kinase Inhibitor as a Candidate Therapeutic for ALS
Yin M. Yang, Shailesh K. Gupta, Kevin J. Kim, Berit E. Powers, Antonio Cerqueira, Brian J. Wainger, Hien D. Ngo, Kathryn A. Rosowski, Pamela A. Schein, Courtney A. Ackeifi et al.

哈佛大学研究人员报道，通过利用一种新的基于干细胞的药物筛选技术，他们发现一种被称作kenpaullone的化合物要比当前用来治疗患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)的病人的药物更加便宜和有效。

研究人员通过试验了5000多个分子，最终发现了化合物kenpaullone能够极大地提高运动神经元存活。最近，两个药物olesoxime(奥利索西,即胆甾-4-烯-3-酮肟)和dexpramipexole(曾用名:KNS-760704, 一种小分子的苯并噻唑类药物)因与安慰剂治疗相比没有显著性疗效，而没有通过III期临床试验。这项研究注意到kenpaullone要比这两种药物更加有效。

（生物通：万纹）