蔡东升教授Nature解析炎症与衰老

　　

生物通报道  根据发表在5月1日《自然》（Nature）杂志上的一项最新的研究，下丘脑中的炎症有可能是整个身体衰老的根源。来自美国爱因斯坦医学院的研究人员发现，在这一大脑区域中炎症蛋白核因子kB (NF-κB)的过度激活，导致小鼠发生了从认知能力下降到肌无力大量衰老相关的改变。意外的是，这一过程至少部分是由于刺激成人神经发生的促性腺素释放素（gonadotropin-releasing hormone ,GnRH）受到抑制所导致。

领导这一研究的是著名华人学者蔡东升(Dongsheng Cai)博士，其早年毕业于南京医科大学，2000年于上海交通大学获得博士学位，现为美国爱因斯坦医学院分子药理学系教授，主要的研究领域为代谢平衡和代谢失序中的炎症及应激

加州Buck衰老研究所首席执行官Brian Kennedy（未参与该研究）说：“我认为这一研究发现是非常令人兴奋的。这是证实调控炎症信号通路对长寿产生影响的首批研究之一。”

蔡东升教授说：“多年来下丘脑一直是我们的研究焦点之一。它是大脑中很小却极其重要的结构，调控了维持生命的活动，例如代谢、生殖和生长。”

NF-κB是一种转录因子，除了负责其他功能，NF-κB还可以开启与炎症和免疫反应相关的基因，且在促炎细胞因子存在时NF-κB可以被激活。研究人员在小鼠大脑中检测了随着衰老NF-κB的激活情况，发现这一蛋白在年轻小鼠下丘脑中几乎不具有活性，而随着小鼠的衰老它变得越来越活化。

为了进一步探讨NF-κB对于衰老的影响，研究人员随后通过操纵上游激活子IKK-β，抑制或组成性激活了小鼠下丘脑组织中的NF-κB蛋白。NF-κB激活的小鼠显示认知和耐力缺陷，皮肤变薄，骨质流失，尾巴上的软骨退化和早期死亡。

科学家们还发现，NF-κB和IKK-β抑制了GnRH的表达。GnRH是在下丘脑中生成的一种激素，通常与控制生殖周期有关。当研究人员将GnRH加入到老年小鼠的下丘脑上，他们看到GnRH促进了成年神经发生。当他们将GnRH注入到小鼠体内时，小鼠显示衰老迹象减少。

Kennedy说，研究人员曾怀疑下丘脑可能帮助控制了衰老，且一直以来研究人员都将炎症视作是外周组织衰老的一个原因对其展开研究。然而，他惊讶地看到两个假设汇集到了一起。“就人类而言，它提出了你可以考虑调控衰老信号的一条新途径。”例如，用抗炎化合物治疗大脑，有可能能够减慢衰老相关的退化。

其中一个最大的待解之谜就是，GnRH的抗衰老特性机制。蔡东升认为，它们有可能是激素刺激整个大脑神经发生所导致，有可能对整个身体造成级联效益。他非常有兴趣想知道，除了GnRH之外NF-κB是否还有其他影响衰老的靶点。此外，蔡东升对于开发抗衰老治疗也非常的感兴趣。但是，他也表示：“为人类开发出实用性的方法还将需要一段时间。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-κB and GnRH

ing is a result of gradual and overall functional deteriorations across the body; however, it is unknown whether an individual tissue primarily works to mediate the ageing progress and control lifespan. Here we show that the hypothalamus is important for the development of whole-body ageing in mice, and that the underlying basis involves hypothalamic immunity mediated by IκB kinase-β (IKK-β), nuclear factor κB (NF-κB) and related microglia–neuron immune crosstalk. Several interventional models were developed showing that ageing retardation and lifespan extension are achieved in mice by preventing ageing-related hypothalamic or brain IKK-β and NF-κB activation. Mechanistic studies further revealed that IKK-β and NF-κB inhibit gonadotropin-releasing hormone (GnRH) to mediate ageing-related hypothalamic GnRH decline, and GnRH treatment amends ageing-impaired neurogenesis and decelerates ageing. In conclusion, the hypothalamus has a programmatic role in ageing development via immune–neuroendocrine integration, and immune inhibition or GnRH restoration in the hypothalamus/brain represent two potential strategies for optimizing lifespan and combating ageing-related health problems.