Nature:G蛋白偶联受体的结构保守性

【字体: 时间:2013年05月03日 来源:生物通

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  SMO受体(smoothened receptor)是hedgehog信号通路中的关键信号传导子,属于F类G蛋白偶联受体。Scripps研究所TSRI的科学家们,解析了人类SMO受体结合小分子拮抗剂时的跨膜区域,获得了高分辨率的晶体结构。文章发表在本周的Nature杂志上。

  

生物通报道:SMO受体(smoothened receptor)是hedgehog信号通路中的关键信号传导子,属于FG蛋白偶联受体。SMO受体负责维系胚胎的正常发育,该蛋白的异常与癌症有关。

Scripps研究所TSRI的科学家们,解析了人类SMO受体结合小分子拮抗剂时的跨膜区域,获得了高分辨率的晶体结构。他们发现,SMO受体具有结构保守性(structural conservation)。结构保守性是指分子的序列不同,但结构保持一致的现象。这项研究发表在本周的Nature杂志上。

G蛋白偶联受体是药物研发的重要靶标,这项研究显示,GPCR家族可能属于一个更大的跨膜蛋白群体。“我们可能需要修改对GPCR家族的分类,”文章的资深作者,TSRI教授Raymond Stevens说。“将类似蛋白归于7-跨膜受体,能够在结构和功能上,更好的反映GPCR家族成员的属性。”

不同的基因,同样的结构

在这项研究中,TSRI团队获得了SMO受体的高分辨率结构,这是首次发表的非AGPCR结构(AGPCR也被称为视紫红质样GPCR)。研究显示,SMO受体的分子结构与传统AGPCR几乎一模一样,尽管它们之间几乎不存在序列相似性。

一般而言,蛋白序列的差异较大,那么它们的结构也不会相同,文章的第一作者TSRI Chong Wang说。“这两类受体差异很大,序列一致性还不到10%,但它们都具有相同的七次跨膜螺旋。”

药物设计的潜在靶标

SMO受体是药物设计的潜在靶标,它对于哺乳动物发育早期的正确生长很重要。如果SMO受体的活性存在缺陷,动物就会在子宫内出现严重的畸形。1957年人们发现,如果羊食用了含环巴胺cyclopamine的植物,其后代会出现独眼畸形。2000年,斯坦福大学的研究者Philip BeachyMatthew ScottNature上发表文章指出,环巴胺抑制的是SMO受体。

成年后机体对SMO受体的需求减少,该蛋白的活性减弱。而SMO受体的异常活性,会促进癌症发展和肿瘤生长。SMO受体的抑制剂,可以被用来削弱一种常见的皮肤癌,基底细胞癌。

“人类SMO受体与化合物结合时的结构,将帮助我们了解该受体在癌症和正常胚胎发育中的作用,”NIHJean Chin博士说。“此外,将SMO受体与传统GPCR的结构加以比较,可以为人们提供更多有价值的信息。”SMO受体的晶体结构,可以帮助研究者们开发新分子,来治疗癌症和其他疾病。

 

(生物通编辑:叶予)

生物通推荐原文摘要:

Structure of the human smoothened receptor bound to an antitumor agent

The smoothened (SMO) receptor, a key signal transducer in the hedgehog signalling pathway, is responsible for the maintenance of normal embryonic development and is implicated in carcinogenesis. It is classified as a class frizzled (class F) G-protein-coupled receptor (GPCR), although the canonical hedgehog signalling pathway involves the GLI transcription factors and the sequence similarity with class A GPCRs is less than 10%. Here we report the crystal structure of the transmembrane domain of the human SMO receptor bound to the small-molecule antagonist LY2940680 at 2.5Å resolution. Although the SMO receptor shares the seven-transmembrane helical fold, most of the conserved motifs for class A GPCRs are absent, and the structure reveals an unusually complex arrangement of long extracellular loops stabilized by four disulphide bonds. The ligand binds at the extracellular end of the seven-transmembrane-helix bundle and forms extensive contacts with the loops.

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