中国学者Nature子刊揭示早衰新疗法

　　

生物通报道  来自香港大学的研究人员在一项早衰小鼠模型研究中证实，消除甲基转移酶Suv39h1可以恢复早衰细胞的DNA修复能力，延长小鼠寿命。这项研究成果有望发展为临床疗法，为早衰症患者带来更有效的治疗。相关论文发表在5月21日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

领导这一研究的是香港大学的周中军（Zhongjun Zhou）教授，其在胞外基质和金属蛋白酶基因研究领域有很高的造诣，在Nature系列杂志上发表了多篇有影响的论文，开创了用转基因动物研究早老症的新方向。

早年衰老症候群（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome，HGPS）是一种典型形式的早衰症。早年衰老症候群患儿会在16至18个月大时停止生长并快速表现出老年症状包括脱发、皮肤变薄、骨质疏松和最危险的进程性动脉硬化。十岁早老症儿童的身体就像八十岁的老人一样。往往在他们十多岁时因为心肌梗死和中风而死亡。

LMNA基因G608G 新生突变是HGPS的主要病因。LMNA基因座编码的lamin A属于第V类中间纤维蛋白，是核纤层和核基质的主要组件之一。lamin A首先被合成为带有C-末端Caax模体的prelamin A，prelamin A需经历包括短暂异戊烯化、甲基化作用和蛋白裂解等一系列的加工事件。非金属蛋白酶Zmpste24是二次蛋白裂解的必要条件。G608G突变可激活一种隐蔽剪接信号，导致生成一种截短的prelamin A的蛋白，即progerin，其缺乏Zmpste24的二次蛋白裂解位点。缺乏Zmpste24的小鼠可显现出许多早年衰老症候群患者的类早衰特征。

在这篇文章中，研究人员证实lamin A与甲基转移酶SUV39H1之间存在相互作用。prelamin A/progerin显示与SUV39H1的结合能力显著增高，从而保护了SUV39H1，使其免于蛋白酶体降解，由此导致H3K9me3水平增高。消除Suv39h1可以降低H3K9me3水平，恢复早衰样细胞DNA修复能力，延缓其衰老。值得注意的是，研究人员发现在Zmpste24基因敲除小鼠中除去Suv39h1，可以延缓体重丧失，提高骨密度，并将小鼠寿命延长60%。由此，研究结果表明，prelamin A/progerin通过增加Suv39h1稳定性，转而提高H3K9me3水平，推动加速了衰老，是导致以核纤层病为基础的早衰症的重要病因机制。

新研究揭示了lamin A在调控H3K9me3标记的异染色质中所起的重要作用，并为我们提供了一条通过靶向SUV39H1介导的异染色质重塑干预治疗早衰的潜在新策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Depleting the methyltransferase Suv39h1 improves DNA repair and extends lifespan in a progeria mouse model.Nature Communications.Volume:4,Article number:1868DOI:doi:10.1038/ncomms2885

A de novo G608G mutation in LMNA gene leads to Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Mice lacking the prelamin A-processing metalloprotease, Zmpste24, recapitulate many of the progeroid features of Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Here we show that A-type lamins interact with SUV39H1, and prelamin A/progerin exhibits enhanced binding capacity to SUV39H1, protecting it from proteasomal degradation and, consequently, increasing H3K9me3 levels. Depletion of Suv39h1 reduces H3K9me3 levels, restores DNA repair capacity and delays senescence in progeroid cells. Remarkably, loss of Suv39h1 in Zmpste24−/− mice delays body weight loss, increases bone mineral density and extends lifespan by ~60%. Thus, increased H3K9me3 levels, possibly mediated by enhanced Suv39h1 stability in the presence of prelamin A/progerin, compromise genome maintenance, which in turn contributes to accelerated senescence in laminopathy-based premature aging. Our study provides an explanation for epigenetic alterations in Hutchinson–Gilford progeria syndrome and a potential strategy for intervention by targeting SUV39H1-mediated heterochromatin remodelling.