Nature:解析核小体的重塑机制

【字体: 时间:2013年05月27日 来源:生物通

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  现在德国慕尼黑大学LMU的研究团队,揭示了局部释放核小体DNA的分子机制,正是这一机制使染色体DNA得以转录。文章发表在本期的Nature杂志上。

  

生物通报道:在细胞核中,基因组DNA紧紧包裹在核小体上形成染色质,但基因在如此紧密的包装中是无法表达的。现在德国慕尼黑大学LMU的研究团队,揭示了局部释放核小体DNA的分子机制,正是这一机制使染色体DNA得以转录。文章发表在本期的Nature杂志上。

高等生物的细胞核负责储存基因组DNA,这些DNA环绕着由四种组蛋白组成的八聚体,形成碟状的核小体结构。基因组DNA以这样的形式包装成为染色质,使DNA受到良好的保护。但在这种紧密包装的状态下,介导DNA转录、修复和复制的酶难以接触到DNA,也就无法执行其正常功能。

包括组蛋白分子伴侣在内的核小体重塑因子,负责令染色质保持动态,以便进行DNA转录等程序。这些因子能够局部修饰核小体结构,与组蛋白亚基相互作用,甚至能将紧密包装的DNA从核小体上解开。

FACT复合体就是一种保守的组蛋白分子伴侣,是细胞分裂和DNA修复所必须的因子。FACT复合体能够识别核小体,并在DNA转录、复制和修复过程中确保染色质的完整性。FACT能特异性地与H2A-H2B组蛋白二聚体相互作用,这种二聚体是核小体标准结构的一部分。

FACT识别H2A–H2B二聚体的能力,是其多种功能的核心。“然而,至今我们还不了解这些组蛋白的识别机制,也不清楚FACTH2A-H2B相互作用对其功能有何影响,”LMUAndreas Ladurner教授说。“因此,我们需要了解FACT识别核小体时的结构基础。”

Ladurner及其同事首先分析了FACT 复合体上与H2A-H2B结合的区域(Spt16M)。“这为我们提供了FACT与组蛋白相互作用的一些线索,但这样的信息还不足以揭示核小体的识别机制,”文章的第一作者Maria Hondele说。“于是,我们又通过高分辨率的X射线晶体技术,分析了FACT与组蛋白二聚体结合时的结构。”

晶体结构显示,FACT的结合阻断了组蛋白二聚体上的一个关键位点,该位点与DNA的亲和力很高。研究人员指出,Spt16M区域与组蛋白相互作用,使FACT逐渐侵入核小体,阻断组蛋白二聚体与DNA的接触。在此基础上,FACT使部分核小体发生重塑,增强了“核小体呼吸”现象,使局部DNA从核小体上释放出来,允许基因进行转录。“与传统观点不同的是,上述机制并不需要将DNA从核小体上完全解开,而是允许转录机器通过核小体,”Ladurner说。研究人员指出,正是借助上述机制,细胞核中的染色体装配才得以实现动态调节。

 

(生物通编辑:叶予)

生物通推荐原文摘要:

Structural basis of histone H2A–H2B recognition by the essential chaperone FACT

Facilitates chromatin transcription (FACT) is a conserved histone chaperone that reorganizes nucleosomes and ensures chromatin integrity during DNA transcription, replication and repair1, 2, 3, 4, 5, 6. Key to the broad functions of FACT is its recognition of histones H2A–H2B (ref. 2). However, the structural basis for how histones H2A–H2B are recognized and how this integrates with the other functions of FACT, including the recognition of histones H3–H4 and other nuclear factors, is unknown. Here we reveal the crystal structure of the evolutionarily conserved FACT chaperone domain Spt16M from Chaetomium thermophilum, in complex with the H2A–H2B heterodimer. A novel ‘U-turn’ motif scaffolded onto a Rtt106-like module7, 8, 9, 10 embraces the α1 helix of H2B. Biochemical and in vivo assays validate the structure and dissect the contribution of histone tails and H3–H4 towards Spt16M binding. Furthermore, we report the structure of the FACT heterodimerization domain that connects FACT to replicative polymerases. Our results show that Spt16M makes several interactions with histones, which we suggest allow the module to invade the nucleosome gradually and block the strongest interaction of H2B with DNA. FACT would thus enhance ‘nucleosome breathing’ by re-organizing the first 30 base pairs of nucleosomal histone–DNA contacts. Our snapshot of the engagement of the chaperone with H2A–H2B and the structures of all globular FACT domains enable the high-resolution analysis of the vital chaperoning functions of FACT, shedding light on how the complex promotes the activity of enzymes that require nucleosome reorganization.

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