Nature子刊：小分子对癌症的大影响

　　

生物通报道：德克萨斯大学西南医学中心的研究人员开发了一个新型药物，能阻断前列腺癌细胞生长所需的关键信号，文章发表在Nature Communications杂志的网站上。

在前列腺癌晚期患者中，癌细胞的生长依赖于雄激素受体的信号，这种信号由雄激素（例如睾酮）驱动。为此，绝大多数前列腺癌晚期患者都会接受药物治疗，阻止雄激素产生或是阻断雄激素受体。不幸的是这类治疗并不成功，雄激素信号依然会活跃起来促使肿瘤生长，导致患者最终死于前列腺癌。

副教授Dr. Ganesh Raj领导研究团队，开发了一种被称为模拟肽（peptidomimetics）的新型药物，用来干扰雄激素受体的信号。这种药物模拟的肽对于雄激素受体的功能至关重要。模拟肽与雄激素受体的结合位点不同于雄激素，但即使雄激素存在，模拟肽也能够有效阻断雄激素受体的活性。

“我们相信这种新型药物能够关闭雄激素受体的信号，为前列腺癌晚期患者提供帮助，延长他们的寿命，”文章的资深作者Dr. Raj说。

在前列腺癌中，雄激素激活雄激素受体，产生信号导致前列腺癌增殖。Dr. Raj将这一机制比作为锁和钥匙。在前列腺晚期，不论药物靶标的是雄激素受体（锁）还是雄激素（钥匙）的生产，都可能发生意外情况。例如，产生突变的钥匙仍能开锁，或者是锁发生突变一直处于活性状态。而模拟肽直接将锁-钥匙机制与增殖信号隔离开，就算雄激素受体被激活，前列腺癌细胞也不会收到增殖信号，也就不会继续生长。

研究人员在小鼠模型和人类组织中测试了这一药物。研究显示，这种新药没有毒性，而且能够在癌细胞中有效阻止雄激素受体的信号。研究人员指出，靶标前列腺癌的模拟肽具有很高的应用价值，对于前列腺癌晚期患者来说是可行的治疗方式。不过，在进入I期临床试验之前，这种药物还需要进一步的测试。

“现有的绝大多数前列腺癌晚期治疗药物，效果并不理想，”Dr. Raj说。“我们的新药为那些治疗无效的患者带来了新的希望。”

这是人们首次开发出，以关键蛋白相互作用为靶标的药物。研究人员认为，模拟肽技术也可以被用于治疗其他疾病。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Peptidomimetic targeting of critical androgen receptor–coregulator interactions in prostate cancer

The growth of advanced prostate cancer depends on androgen receptor signalling, however treatment options are limited. Here we report the disruption of specific protein–protein interactions involving LXXLL motifs in androgen receptor–coregulator proteins such as PELP1 using a novel, small molecule peptidomimetic (D2). D2 is stable, non-toxic and efficiently taken up by prostate cancer cells. Importantly, D2 blocks androgen-induced nuclear uptake and genomic activity of the androgen receptor. Furthermore, D2 abrogates androgen-induced proliferation of prostate cancer cells in vitro with an IC50 of 40 nM, and inhibits tumour growth in a mouse xenograft model. D2 also disrupts androgen receptor–coregulator interactions in ex vivo cultures of primary human prostate tumours. These findings provide evidence that targeting androgen receptor–coregulator interactions using peptidomimetics may be a viable therapeutic approach for patients with advanced prostate cancer.