张素春教授Cell子刊干细胞转分化研究新突破

　　

生物通报道  来自威斯康星大学的一个研究小组，绕过称作诱导多能干细胞（iPSC）的多能阶段，将来自人体和猴子的皮肤细胞直接转变成了一种神经祖细胞，这种祖细胞能够形成各种神经系统细胞。这一成果发表在5月2日的《Cell Reports》杂志上。

论文的资深作者、威斯康星大学神经科学和神经病学教授张素春（Su-Chun Zhang）说：“绕过超级可塑的iPSC阶段是一个非常重要的优势。IPSC细胞可以生成所有的细胞类型，对于利用细胞治疗来修复神经系统疾病或损伤，有可能是一个问题。”

尤其是，没有iPSC细胞，多能细胞就不可能在受体体内形成肿瘤，这是干细胞治疗一个重要的关注问题。

在这一过程中，研究人员通常是利用病毒传递基因，将成体皮肤细胞重编程为不同的、更可塑的细胞形式。新研究的第二项突破在于研究人员采用了不同于以往的仙台病毒（Sendai virus），这种病毒不会插入到细胞的基因之中。

威斯康星大学Madison Waisman中心博士后研究助理陆剑锋（Jianfeng Lu，音译），从猴子和人体处取得皮肤细胞，采用仙台病毒处理这些细胞24小时。然后他在不损伤转化细胞的条件下，通过加热培养皿的方法将病毒杀死。13天后，陆剑锋收获了称作诱导神经祖细胞的干细胞。当他将这些祖细胞移植到新生小鼠体内，观察到神经细胞似乎正常地生长，且没有形成明显的缺陷或肿瘤。

张素春说，其他的研究人员也曾经绕过多能干细胞阶段，将皮肤细胞转化为神经元或其他的特化细胞。但新研究具有不同的目标。“我们的想法是将皮肤细胞转变为神经祖细胞，再利用神经祖细胞生成神经组织相关细胞。且这些祖细胞可以大量的增殖。”

张素春说，新研究克服了以往工作中存在的一些限制。第一，仙台病毒是一种感冒病毒，由于它不会插入到细胞的DNA中，且在24小时内通过加热杀死，因此被认为是安全的。第二，神经祖细胞具有更大的生成子细胞的能力，可满足研究或治疗用途。第三，这些祖细胞会很好地沿着路线分化为特化细胞，也就是说在移植后不会形成肝细胞或肌肉细胞等其他的细胞。最后，这些祖细胞可以生成更多的特化细胞。

由这些祖细胞生成的神经元，具有后脑部神经元标记，这种特化是有益的。“采用特异的神经祖细胞类型用于治疗，这非常的重要。我们需要区域特异性和功能特异性的神经元类型来治疗特异的神经系统疾病，”张素春说。

将源自肌萎缩侧索硬化症（ALS）或脊髓性肌萎缩患者皮肤的培养祖细胞，转变为各种神经细胞，可模拟每种疾病，实现快速药物筛查。最终，这一过程生成的细胞可用于治疗如脊髓损伤和ALS等疾病。

张素春说：“移植实验证实，这些重编程细胞实际上是属于预期大脑区域的细胞，祖细胞生成了三种主要类型的神经细胞：神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。这一原理证明性研究，增加了生成大量特化神经祖细胞，治疗特异的神经疾病的可能性。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Generation of Integration-free and Region-Specific Neural Progenitors from Primate Fibroblasts

Postnatal and adult human and monkey fibroblasts were infected with Sendai virus containing the Yamanaka factors for 24 hr, then they were cultured in a chemically defined medium containing leukemia inhibitory factor (LIF), transforming growth factor (TGF)-β inhibitor SB431542, and glycogen synthase kinase (GSK)-3β inhibitor CHIR99021 at 39C for inactivation of the virus. Induced neural progenitor (iNP) colonies appeared as early as day 13 and can be expanded for >20 passages. Under the same defined condition, no induced pluripotent stem cell (iPSC) colonies formed at either 37C or 39C. The iNPs predominantly express hindbrain genes and differentiate into hindbrain neurons, and when caudalized, they produced an enriched population of spinal motor neurons. Following transplantation into the forebrain, the iNP-derived cells retained the hindbrain identity. The ability to generate defined, integration-free iNPs from adult primate fibroblasts under a defined condition with predictable fate choices will facilitate disease modeling and therapeutic development.