南方医科大学Nature medicine揭示不快乐的根源

　　

生物通报道  来自南方医科大学的研究人员在新研究中证实，星形胶质细胞释放ATP是抑郁症发病的一个重要生物学机制，相关论文“Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors”发表在5月5日的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

南方医科大学的高天明（Tian-Ming Gao）教授和朱心红(Xin-Hong Zhu)教授为这篇论文的共同通讯作者。前者为“****”特聘教授，国际著名杂志《Stroke》特约审稿人。主要研究方向：脑损伤与修复机制及其应用研究；突触发育和可塑性分子机制研究；离子通道结构与功能及其调控的研究。后者是广东省“珠江学者”特聘教授。主要研究方向是精神疾病发生机制及防治研究。

抑郁症是一种以心境低落为主要特征的情感性精神障碍综合征。这种精神疾病的典型表现是：情绪低落、思维迟钝、语言动作减少、对工作失去兴趣、负罪感以及自觉无用，患者常有自杀倾向。全球有近16%的人口受累于重症抑郁症，是一个重要的致残原因。

目前对于这一疾病的潜在生物学机制仍知之甚少。以往的动物研究，以及针对抑郁症患者尸检脑组织分析和成像研究结果表明，星形胶质细胞（astrocyte）功能障碍在抑郁症发病中起着重要的作用。目前已成为社会应激致抑郁症病理生理机制研究的一个新热点和预防抑郁症的新作用靶点。因而探讨星形胶质细胞调控抑郁行为的分子机制具有极其重要的意义。

在这篇文章中，研究人员确定了ATP是星形胶质细胞调节成体小鼠抑郁样行为的一个关键因子。他们发现大脑中ATP丰度较低的小鼠对于社会竞争失败敏感。当给予这些小鼠ATP时，研究人员发现其可诱导快速的抗抑郁样效应。此外，他们还证实缺失肌醇1,4,5-三磷酸（inositol 1,4,5-trisphosphate）2型受体以及转基因阻断囊泡胶质传递(gliotransmission)，可诱导星形胶质细胞ATP释放缺陷，引起抑郁样行为，而给予ATP则可缓解这种行为。

过去的研究证实Gq G蛋白是一种仅表达于星形胶质细胞的偶联受体，可以启动选择性激活星形胶质细胞Ca2+信号。利用表达Gq G蛋白的转基因小鼠，研究人员发现刺激星形胶质细胞释放内源性ATP可诱导抑郁小鼠模型抗抑郁样效应。此外，研究人员还发现内侧前额叶的P2X1受体介导了ATP的抗抑郁样效应。

新研究揭示了抑郁症相关的一条分子机制，从而为更深入地认识抑郁症病因机制，探索治疗抑郁症的新靶点指明了新的方向。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors

Major depressive disorder (MDD) is a cause of disability that affects approximately 16% of the world's population1; however, little is known regarding the underlying biology of this disorder. Animal studies, postmortem brain analyses and imaging studies of patients with depression have implicated glial dysfunction in MDD pathophysiology2, 3, 4, 5, 6, 7. However, the molecular mechanisms through which astrocytes modulate depressive behaviors are largely uncharacterized. Here, we identified ATP as a key factor involved in astrocytic modulation of depressive-like behavior in adult mice. We observed low ATP abundance in the brains of mice that were susceptible to chronic social defeat. Furthermore, we found that the administration of ATP induced a rapid antidepressant-like effect in these mice. Both a lack of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 2 and transgenic blockage of vesicular gliotransmission induced deficiencies in astrocytic ATP release, causing depressive-like behaviors that could be rescued via the administration of ATP. Using transgenic mice that express a Gq G protein–coupled receptor only in astrocytes to enable selective activation of astrocytic Ca2+ signaling, we found that stimulating endogenous ATP release from astrocytes induced antidepressant-like effects in mouse models of depression. Moreover, we found that P2X2 receptors in the medial prefrontal cortex mediated the antidepressant-like effects of ATP. These results highlight astrocytic ATP release as a biological mechanism of MDD.