名校PNAS:延长寿命的新基因

【字体: 时间:2013年05月08日 来源:生物通

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  来自加州大学洛杉矶分校的研究人员发现一种之前涉及帕金森氏病的基因,能延缓果蝇衰老启动,延长健康生命周期,研究人员指出这对于人类衰老和疾病研究具有重要意义。

  

生物通报道:来自加州大学洛杉矶分校的研究人员发现一种之前涉及帕金森氏病的基因,能延缓果蝇衰老启动,延长健康生命周期,研究人员指出这对于人类衰老和疾病研究具有重要意义。

这种基因被称为parkin,至少有两个重要的功能:标记受损蛋白,这样细胞就能识别出这些蛋白,在其产生毒性前降解它们:第二个功能则是在去除细胞受损线粒体方面扮演了关键角色。

文章的通讯作者是美国加州大学洛杉矶分校综合生物学与生理学系David Walker副教授,他表示,“衰老是许多神经退行性疾病发生和发展的主要危险因素”,“我们认为这一发现揭示出了将这些过程连接起来的分子机制。”

这篇文章公布在PNAS杂志上,Walker与另外一位研究人员发现parkin基因能调控果蝇的衰老过程,这种模式动物一般寿命不到两个月。当研究人员提高果蝇细胞中parkin的表达量时,果蝇的寿命相比于对照组延长了25%。

“在对照组中,果蝇只存活了50天,” Walker说,“而parkin过量表达的果蝇,在50天后几乎还有一半存活。果蝇共有大约15,000个基因我们只操控了其中一个,但却带来了深远的影响。”

“只是通过增加parkin水平,这些果蝇就能延长寿命,同时还保持着健康,活力和可生育能力,”文章的第一作者,博士后Anil Rana说,“这实现了我们对于衰老研究的要求——不仅要提高寿命,而且也要保证其健康生活质量”。

通过增加parkin的表达水平的治疗方法,也许能延缓帕金森氏症和其他与年龄有关的疾病的发生和发展,(parkin确实与帕金森氏症关系密切,虽然对于绝大多数人来说,这是一种老年疾病,但是一些天生带有parkin突变的个体也会出现一些类似帕金森氏病的早发症状)。

研究人员发现parkin蛋白表达量的增加与其它蛋白,特别是与衰老有关联的错误折叠的蛋白导致的毒性的减少有关联,而且parkin蛋白的过量表达也与清除受损线粒体的线粒体变化有关联。

这些发现揭示了Parkin蛋白与衰老过程中和衰老时会出现的神经退化之间的一种分子联系。针对这种基因的疗法可能会延缓某些衰老时出现的疾病。

“这项研究告诉我们,parkin可能是治疗神经退行性疾病,以及其他衰老疾病的一个重要治疗靶标”,Walker说,“对于这些疾病——帕金森氏症,阿尔茨海默氏症,癌症,中风,心血管疾病,糖尿病,也许不需要再一个一个的研究了,我们相信这个基因能干预衰老过程,延缓许多疾病的发生。当然现在还做不到这一点,还需要很多年的深入探索,但这是我们的目标。”

(生物通:张迪)

原文摘要:

Parkin overexpression during aging reduces proteotoxicity, alters mitochondrial dynamics, and extends lifespan

Aberrant protein aggregation and mitochondrial dysfunction have each been linked to aging and a number of age-onset neurodegenerative disorders, including Parkinson disease. Loss-of-function mutations in parkin, an E3 ubiquitin ligase that functions to promote the ubiquitin–proteasome system of protein degradation and also in mitochondrial quality control, have been implicated in heritable forms of Parkinson disease. The question of whether parkin can modulate aging or positively impact longevity, however, has not been addressed. Here, we show that ubiquitous or neuron-specific up-regulation of Parkin, in adult Drosophila melanogaster, increases both mean and maximum lifespan without reducing reproductive output, physical activity, or food intake. Long-lived Parkin-overexpressing flies display an increase in K48-linked polyubiquitin and reduced levels of protein aggregation during aging. Recent evidence suggests that Parkin interacts with the mitochondrial fission/fusion machinery to mediate the turnover of dysfunctional mitochondria. However, the relationships between parkin gene activity, mitochondrial dynamics, and aging have not been explored. We show that the mitochondrial fusion-promoting factor Drosophila Mitofusin, a Parkin substrate, increases in abundance during aging. Parkin overexpression results in reduced Drosophila Mitofusin levels in aging flies, with concomitant changes in mitochondrial morphology and an increase in mitochondrial activity. Together, these findings reveal roles for Parkin in modulating organismal aging and provide insight into the molecular mechanisms linking aging to neurodegeneration.

 

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