著名华人院士Science子刊解析癌症表观遗传

【字体: 时间:2013年05月09日 来源:生物通

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  近日来自加州大学洛杉矶分校、上海交通大学等处的研究人员在新研究中证实,组蛋白脱甲基酶KDM4A通过表观遗传激活转录因子AP1,促进了鳞状细胞癌(Squamous Cell Carcinoma,SCC)转移。相关论文发表在4月30日的《科学信号》(Science Signaling)杂志上。

  

生物通报道  近日来自加州大学洛杉矶分校、上海交通大学等处的研究人员在新研究中证实,组蛋白脱甲基酶KDM4A通过表观遗传激活转录因子AP1,促进了鳞状细胞癌(Squamous Cell Carcinoma,SCC)转移。相关论文发表在4月30日的《科学信号》(Science Signaling)杂志上。

来自加州大学洛杉矶分校的华人科学家王存玉(Cun-Yu Wang)教授是这篇文章的通讯作者。其曾在Science、Nature medicine等世界一流学术期刊上发表了大量重量级科研论文,在肿瘤细胞耐药、肿瘤转移、口腔炎症发病机理、口腔炎症和代谢性骨丧失方面的研究做出了国际公认的重要贡献,是口腔医学和基础医学领域少数国际一流学者之一。2011年当选为美国国家医学院院士,是首位被授予这一称号的来自中国大陆的学者。

癌症是由遗传改变或是表观遗传发生变异所导致的一类复杂的疾病,这种可说是世界上影响人类最深远且的息息相关的疾病在过去的十年中,随着癌症的成因与致病机制的发展,已经转向于着眼分子层级的探讨,而表观遗传则是其中的一个重要研究方向。科学家们开始认识到癌症的发病机理不只是遗传改变,还有很多是表观遗传发生变异,表观遗传学和表观基因组学研究已经成为了后基因组时代,癌症研究的重要热点。

鳞状细胞癌是威胁人类健康的主要肿瘤之一,其恶性程度高,发展较快,破坏也较大。根据美国癌症数据显示,尽管随着外科技术水平的提高和放疗化疗方案的成熟,其死亡率已显著降低,但是,其复发和转移病例的术后存活时间仅为数月。而这其中,导致低存活率的主要因素就是区域性淋巴结转移或者远处脏器转移。因此针对肿瘤侵袭转移的相关机制研究成为肿瘤研究的热点之一。但目前对于鳞状细胞癌侵袭性生长和扩散至身体其他部位之前的表观遗传事件仍知之甚少。

在这篇新文章中,研究人员发现了癌细胞激活过程中至关重要的一步。王存玉院士及其研究小组发现重要的表观遗传效应因子——组蛋白脱甲基酶KDM4A改变了转录因子蛋白AP-1的分子激活过程。众所周知AP-1对鳞状细胞癌、乳腺癌和黑色素瘤等多种肿瘤的侵袭性生长和转移起重要促进作用。

机制研究表明,KDM4A的组蛋白脱甲基化作用,促进了AP1复合物结合JUN和FOSL1启动子,由此促进了维持AP1激活的一个重要正反馈环。而靶向性抑制KDM4A则可降低AP1诱导的AP1家族成员JUN1和FOSL1等的信使RNA表达和蛋白质丰度。

在动物实验中,研究小组比较了两组罹患鳞状细胞癌的小鼠,一组低水平表达KDM4A,而另一组KDM4A酶水平则较高。他们发现耗尽KDM4A可显著抑制鳞状细胞癌侵袭和扩散至小鼠的淋巴结。在人类鳞状细胞癌组织样本中,研究人员证实淋巴结转移灶中的KDM4A表达升高。

通过了解AP-1基因激活过程背后的机制,研究小组证实了KDM4A酶是开启相关基因,促使AP-1激活的必要条件,从而为抑制鳞状细胞癌侵袭性生长和转移提供了一个重要的有潜力的治疗靶点。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Epigenetic Activation of AP1 Promotes Squamous Cell Carcinoma Metastasis

 The transcription factor AP1 (activating protein 1), a heterodimer of the JUN and FOS proteins, promotes the invasive growth and metastasis of various tumors such as squamous cell carcinoma (SCC), breast cancer, and melanoma. AP1 activity is transcriptionally induced through a positive feedback loop. We identified the histone demethylase KDM4A (lysine-specific demethylase 4A) as a key epigenetic priming factor in this positive feedback loop. KDM4A contributed to the induction of genes encoding the AP1 transcription factors and the invasive growth and metastasis of SCC. KDM4A knockdown decreased the growth factor–induced messenger RNA expression and protein abundance of AP1 family members, including JUN and FOSL1. Mechanistically, histone demethylation by KDM4A facilitated the binding of the AP1 complex to the promoters of JUN and FOSL1, thereby promoting the positive feedback loop that maintains activation of AP1. In a mouse model of SCC, KDM4A knockdown inhibited lymph node metastasis. Moreover, the abundance of KDM4A correlated with the abundance of JUN and FOSL1 in human SCC tissues, and KDM4A expression was increased in human lymph node metastases. Our studies provide insights into the epigenetic control of AP1 and tumor invasion and suggest that KDM4A could be an important therapeutic target for inhibiting invasive SCC growth and metastasis.

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