Cell头条:长长短短的miRNA

【字体: 时间:2013年05月09日 来源:生物通

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  来自牛津大学的三位学者以“The Long and Short of MicroRNA”为题,指出miRNAs这种在高等真核生物中扮演重要角色的小分子,为了能完成精确沉默各种不同mRNA的任务,需要通过miRNAs加工过程和成熟后处理等多种微调机制,确保miRNAs的稳定性和有效性。这一综述发表在《Cell》杂志上。

  

生物通报道:MicroRNAs(miRNAs)是一类分布广泛的小的非编码蛋白质的RNAs,其功能是负调控基因表达。2006年诺贝尔生理/医学奖颁发给了RNA干扰现象的发现者,其中一个很重要的原因就在于miRNAs红到发紫的研究热潮。

来自牛津大学的三位学者以“The Long and Short of MicroRNA”为题,指出miRNAs这种在高等真核生物中扮演重要角色的小分子,为了能完成精确沉默各种不同mRNA的任务,需要通过miRNAs加工过程和成熟后处理等多种微调机制,确保miRNAs的稳定性和有效性。这一综述发表在《Cell》杂志上。

miRNAs加工过程研究进展

解析miRNAs加工过程,对于了解miRNAs的功能和调控机制至关重要,这种RNA从初级转录本(primary transcript),也就是pri-miRNA,转变成为称为miRNA前体(pre-miRNA)的茎环结构,最后成为了具有功能的miRNA。细胞借助于一种特殊的机器——“微处理器”复合物("Microprocessor" complex)将这些长链的miRNA前体切断,然后将它们转变为较短的功能性的miRNA形式。生成的miRNAs与特异性信使RNA(mRNA)分子结合,抑制转录后基因表达,在调控基因表达、细胞周期、生物体发育时序等方面起重要作用。

近期一组研究人员发现与标准的pre-miRNAs(group I,一类)不同,二类(group II)pre-miRNAs需要Drosha酶加工出一种更短的3’突出端——仅1 nt长,因此需要Dicer酶加工过程的3'端单尿苷化(mono-uridylation)。而且值得注意到是,对于癌症发生发展具有重要意义的let-7和miR-105两种miRNAs,其大部分都属于二类pre-miRNAs。

通过进一步分析,研究人员也发现了三个负责pre-miRNAs单尿苷化的终端尿苷化转移酶:TUT7/ZCCHC6,TUT4/ZCCHC11,以及TUT2/PAPD4/GLD2。这些TuTs能特异性作用于带有1 nt3’突出端的双链RNAs,生成2 nt3’突出端。如果删除TuTs就会导致let-7水平下降,干扰let-7的功能。

研究表明microRNA除了对细胞功能有重要的调节作用外,microRNA自身也需要被严格地调控,方能发挥应有的作用。Lin28,一种多功能因子,具有下调let-7 miRNA的功能,Lin28介导Let-7前体的末端尿苷化,从而阻断了Dicer的处理过程及let-7的成熟。V Narry Kim研究组曾发现一种不常见的Poly(A)多聚酶-TUT4能在Lin-28的参与下,结合到 pre-let-7上而阻断其成熟。

miRNAs研究进展

来自波士顿儿童医院等处的研究人员近期发现了在Lin28介导的let-7选择性调控中起关键作用的一种核酸酶,他们采用一种生化方法,分离出了与尿苷化pre-let-7特异性性相关的因子。这一分析表明Lin28A和Zcchc11,与pre-let-7a-1及尿苷化的pre-let-7a-1 (pre-let-7+14U)相结合。在pre-let-7a-1+14U纯化物中,研究人员特异性地检测出了3′–5′外切核酸酶Dis3l2。通过免疫沉淀方法,研究人员证实Dis3l2可特异结合Lin28A。在一种小鼠胚胎干细胞系中,他们证实Dis3l2导致了尿苷酸化pre-let-7降解。体外生化重组分析证实,3′低聚尿苷化刺激了Dis3l2活性,而在小鼠胚胎干细胞中抑制Dis3l2则可以稳定pre-let-7。

这一研究证实了3′低聚尿苷化是Dis3l2的一种RNA降解信号,并确定了Dis3l2的第一个生理性RNA底物。研究结果表明这一外切核酸酶有可能在Lin28–let-7信号通路中发挥了重要的作用。

其次中山大学生科院的研究人员也发现了miRNAs在脊索动物急性应答过程中扮演了复杂的免疫调控作用,也由此提出了一种miRNAs介导的免疫调控方式。

研究人员针对细菌感染急性应答期的miRNAs展开了系统性的分析,从中发现了一种称为miR-92d的小分子RNA,能调控这一脊索动物的补体途径(complement pathway)。

通过生物信息学分析,研究人员在白氏文昌鱼(Branchiostoma belcheri)的基因组中找到了155个潜在miRNAs,其中57个是之前从未被报道过的miRNAs(称为bbe-miRNAs),并且研究人员也解析了这些miRNA的表达模式。在发生鳗弧菌(Vibrio anguillarum )和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的细菌感染之后,其中四种miRNAs:bbe-miR-7,bbe-miR-4868a,bbe-miR-2065和bbe-miR-34b表达会增加。

此外,研究人员通过混合PCR方法,也进一步预测了miRNA的靶标,发现了免疫相关miRNAs的mRNA靶标。由此指出,miR-92d在针对细菌感染的急性免疫应答过程中,能靶向C3,调控补体途径。(生物通:万纹)

原文摘要:

The Long and Short of MicroRNA

MicroRNAs (miRNAs) are versatile regulators of gene expression in higher eukaryotes. In order to silence many different mRNAs in a precise manner, miRNA stability and efficacy is controlled by highly developed regulatory pathways and fine-tuning mechanisms both affecting miRNA processing and altering mature miRNA target specificity.

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