华人科学家Cell子刊解析天然抗癌机制

【字体: 时间:2013年06月14日 来源:生物通

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  来自斯克里普斯研究所(TSRI)研究所的科学家们,发现了细胞中一种重要的癌症阻断机制的关键触发因素。该研究发表在近期的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。

  

生物通报道  来自斯克里普斯研究所(TSRI)研究所的科学家们,发现了细胞中一种重要的癌症阻断机制的关键触发因素。该研究发表在近期的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。

这种被称之为“癌基因诱导细胞衰老”(oncogene-induced senescence)的机制,可以阻断大多数的癌症类型,当早期皮肤癌转变为缓慢生长的痣时常经历这种情况。肿瘤通常是通过突破或绕过这一生长障碍来实现恶变的,因此科学家们一直渴望查明它的确切作用机制。

TSRI细胞与分子生物学系副教授孙培清(Peiqing Sun,音译)说:“我们已经知道了一些介导这种细胞衰老反应的分子信号,但我们还需要更详细地了解这一信号通路。”

在新研究论文中,孙培清和同事们描述了三种酶的级联相互作用,是触发这种常见癌基因诱导细胞衰老的必要条件。

寻找结合伙伴

癌基因是指通过DNA损伤遗传了某些突变,或因为一些其他的原因,迫使细胞非正常分裂的生长相关基因。Ras基因家族中的癌基因就是最常见的、与人类癌症相关的癌基因,并作为细胞衰老的触发因子得到广泛的研究。

10年前孙培清和其他的研究人员发现,一种称作为p38的酶接近于ras诱导的细胞衰老级联反应的顶端。2007年孙培清和同事们报道称发现,p38是通过磷酸化作用激活另一种酶PRAK,在这一级联反应中起作用。在这项新研究中,孙培清和第一作者、研究助理郑辉(Hui Zheng,音译)以及实验室的其他成员,探究了这一级联反应中更多关于PRAK作用的细节。

郑辉通过寻找PRAK的结合伙伴来展开了这一研究。通过一系列的蛋白质互作分析,他分离出了一种称作Tip60的酶,其与PRAK紧密结合。进一步的测试表明,Tip60确实是这一细胞衰老诱导信号级联反应的组成部分,因为当缺失Tip60时就不会发生细胞衰老。

像p38一样,PRAK是一种激酶,可以磷酸化其他的蛋白质。起初郑辉和孙培清怀疑,PRAK是通过磷酸化Tip6与之互作,由此激活了Tip6。

然而,事实刚好与之相反:是Tip60作用于PRAK。Tip60是一类乙酰基转移酶,可通过乙酰化作用来修饰其他蛋白质。“我们的测试结果表明,Tip60与PRAK结合,在特定位点上乙酰化PRAK,帮助激活了它,”郑辉说。

因此,关键酶PRAK需要两种信号:“首先PRAK被p38磷酸化,然后被Tip60乙酰化,这是在该细胞衰老诱导级联反应中充分激活PRAK的必要条件,”郑辉说。

潜在抗癌药物策略

在这一级联反应中是什么控制了Tip60自身激活?不是别的,正是主控开关p38。“在第一步,p38磷酸化了Tip60和PRAK,”孙培清说。激活的Tip60随后乙酰化PRAK,完成PRAK激活。

在以往的研究中,孙培清和他的实验室曾证实,当PRAK激活时,会接着激活关键肿瘤抑制蛋白p53,p53更加直接地控制了一个细胞生长机器。

孙培清和他的研究小组一直在寻找方法,以迫使癌细胞中的这一细胞衰老反应得到激活,他们将之视为一种潜在的抗癌药物策略。

“发现这一信号级联反应早期部分的这些细节,有助于我们更好地了解我们需要靶向的目标,”他说。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

A Posttranslational Modification Cascade Involving p38, Tip60, and PRAK Mediates Oncogene-Induced Senescence

Oncogene-induced senescence is an important tumor-suppressing defense mechanism. However, relatively little is known about the signaling pathway mediating the senescence response. Here, we demonstrate that a multifunctional acetyltransferase, Tip60, plays an essential role in oncogenic ras-induced senescence. Further investigation reveals a cascade of posttranslational modifications involving p38, Tip60, and PRAK, three proteins that are essential for ras-induced senescence. Upon activation by ras, p38 induces the acetyltransferase activity of Tip60 through phosphorylation of Thr158; activated Tip60 in turn directly interacts with and induces the protein kinase activity of PRAK through acetylation of K364 in a manner that depends on phosphorylation of both Tip60 and PRAK by p38. These posttranslational modifications are critical for the prosenescent function of Tip60 and PRAK, respectively. These results have defined a signaling pathway that mediates oncogene-induced senescence, and identified posttranslational modifications that regulate the enzymatic activity and biological functions of Tip60 and PRAK.

 

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