华人科学家陈觉Nature解析代谢调控机制

　　

生物通报道  来自普渡大学、霍华德休斯医学研究所的研究人员，运用X射线晶体学方法，揭示了大肠杆菌抑制麦芽糖转运蛋白摄入麦芽糖的机制，相关论文公布在6月16日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是普渡大学生物学系陈觉（Jue Chen）教授，其早年毕业于上海同济大学，2002年受聘于普渡大学建立自己的实验室以麦芽糖转运体为实验室的主要研究发现，于2007年Nature杂志上发表了麦芽糖转运体结构重要成果。2008年成为了霍华德休斯医学研究院研究院。当前研究主要集中在探明细胞膜上转运蛋白的结构和功能上，对于治疗癌症和纤维囊泡症起关键作用。

在竞争性环境中有效的碳利用对于微生物的生存至关重要。为了尽可能充分地利用能源，细菌进化出了一套完善的控制系统，优先摄取碳水化合物支持快速生长。优先利用葡萄糖等速效碳源，抑制对第二碳源运输和代谢至关重要的蛋白质合成及活性，这种调控现象就称之为碳分解代谢物阻遏(carbon catabolite repression, CCR)。

在肠道细菌中，碳分解代谢物阻遏由葡萄糖特异性磷酸转移酶系统（phosphoenolpyruvate–carbohydrate phosphotransferase system ，PTS)的一个关键组成元件EIIAGlc所介导。PTS底物和其他容易代谢的碳源，可通过影响细胞内PEP与丙酮酸盐的比值来提高未磷酸化EIIAGlc水平。磷酸化的EIIAGlc可以刺激cAMP合成，由此导致许多代谢分解基因转录激活。而未磷酸化的EIIAGlc则可直接结合抑制几种非PTS糖转运系统，包括麦芽糖转运蛋白MalFGK2、乳糖透过酶LacY、蜜二糖透过酶MelB和棉子糖透过酶RafB。未磷酸化的EIIAGlc还可通过结合一种对于甘油代谢至关重要的甘油激酶来阻止甘油摄取。数十年来，研究人员一直在致力解析EIIAGlc调控靶转运体的机制，然而由于缺乏EIIAGlc-转运蛋白复合物的结构数据，阻碍了开展深入的研究。

在这篇文章中，研究人员报告了大肠杆菌EIIAGlc与麦芽糖转运蛋白MalFGK2形成的复合物的晶体结构。这一分辨率为3.9 Å的结构显示：两个EIIAGlc分子与细胞质的ATPase亚基结合，以一种面向内(inward-facing)的构象稳定了转运蛋白，并阻止了对ATP水解至关重要的结构重排。研究人员还证实全长EIIAGlc与氨基端截断突变体之间的最大的半（half-maximal）抑制浓度相差60倍。研究结果表明，在晶体结构中呈现无序的氨基端区域，充当了膜锚定点提高了EIIAGlc在细胞膜上的有效浓度。

这些研究数据为我们揭示了在大肠杆菌中，重要的调控蛋白EIIAGlc通过变构抑制麦芽糖摄入的一个模型。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Carbon catabolite repression of the maltose transporter revealed by X-ray crystallography

Efficient carbon utilization is critical to the survival of microorganisms in competitive environments. To optimize energy usage, bacteria have developed an integrated control system to preferentially uptake carbohydrates that support rapid growth. The availability of a preferred carbon source, such as glucose, represses the synthesis and activities of proteins necessary for the transport and metabolism of secondary carbon sources. This regulatory phenomenon is defined as carbon catabolite repression1. In enteric bacteria, the key player of carbon catabolite repression is a component of the glucose-specific phosphotransferase system, enzyme IIA (EIIAGlc)……