《Cell》揭示癌症耐药的根源

【字体: 时间:2013年06月20日 来源:生物通

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  西班牙国家癌症研究中心研究员Óscar Fernández-Capetillo领导研究小组,与美国国家癌症研究所的研究人员展开合作,在一项新研究中揭示了具有BRCA1和BRCA2突变的肿瘤,对PARP抑制剂药物不再有反应的原因。

  

生物通报道 据估计,大约有5-10%的乳腺癌和卵巢癌是家族性的,也就是说这些肿瘤都是由于遗传自父母的基因如BRCA1或BRCA2发生突变所引起。在当前的临床实验中,采用PARP抑制剂来治疗携带这些突变的患者显示出了令人鼓舞的结果,使得PARP抑制剂成为了一种新的可供选择的个体化癌症治疗方案。然而,最近的研究显示,其中部分的患者会对它产生耐药,导致新治疗不再有效。

西班牙国家癌症研究中心研究员Óscar Fernández-Capetillo领导研究小组,与美国国家癌症研究所的研究人员展开合作,在一项新研究中揭示了具有BRCA1和BRCA2突变的肿瘤,对PARP抑制剂药物不再有反应的原因。

Fernández-Capetillo研究小组的研究人员María Nieto-Soler说:“PARP抑制剂只对某一DNA修复机制受损的肿瘤,例如包含BRCA1/2突变的肿瘤有毒性作用。”

据研究人员所说,当这些肿瘤不仅具有BRCA1和/或BRCA2突变,并且有诸如53BP1或PTIP等抑制DNA修复的蛋白发生二次突变时,便出现了问题。在这些情况下,突变相互之间进行补偿,肿瘤细胞恢复它们的DNA修复能力,药物便不再起作用。

Fernández-Capetillo说:“这是第一次证实,当肿瘤面对特异性治疗(在这种情况下是PARP抑制剂)时,二次突变可使得肿瘤对治疗产生耐受。”

二次突变的新诊断测试

当研究人员将不同的治疗进行比较时,他们发现具有BRCA1和/或BRCA2突变的这些肿瘤,也显示53BP1或PTIP突变,相比于个体化治疗,采用顺铂标准疗法更为有效。

Fernández-Capetillo 说:“这些数据表明,只有仅具有BRCA1和/或BRCA2突变的患者,而不包括具有我们所描述的二次基因的患者,是采用PARP抑制剂进行有效个体化治疗的候选者。我们的结果表明,对于显示BRCA基因缺陷的家族性乳腺癌和卵巢癌的患者,在决定他们的治疗方案前有必要对53BP1和PTIP基因进行评估。”

就这一点,研究人员想告诫提供个体化治疗的医疗护理人员:他们面临的挑战除了寻找对新药物化合物敏感的药物标记物,还需要寻找二次抗性的标记物,以显著改善治疗的结果。

(生物通:瑄瑄)

生物通推荐原文摘要:

53BP1 Mediates Productive and Mutagenic DNA Repair through Distinct Phosphoprotein Interactions

The DNA damage response (DDR) protein 53BP1 protects DNA ends from excessive resection in G1, and thereby favors repair by nonhomologous end-joining (NHEJ) as opposed to homologous recombination (HR). During S phase, BRCA1 antagonizes 53BP1 to promote HR. The pro-NHEJ and antirecombinase functions of 53BP1 are mediated in part by RIF1, the only known factor that requires 53BP1 phosphorylation for its recruitment to double-strand breaks (DSBs). Here, we show that a 53BP1 phosphomutant, 53BP18A, comprising alanine substitutions of the eight most N-terminal S/TQ phosphorylation sites, mimics 53BP1 deficiency by restoring genome stability in BRCA1-deficient cells yet behaves like wild-type 53BP1 with respect to immunoglobulin class switch recombination (CSR). 53BP18A recruits RIF1 but fails to recruit the DDR protein PTIP to DSBs, and disruption of PTIP phenocopies 53BP18A. We conclude that 53BP1 promotes productive CSR and suppresses mutagenic

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