华裔牛人Cancer cell揭示EGFR信号新机制

　　

生物通报道  来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们，发现并绘制出了从前未知有关联的两个蛋白之间的信号网络，并证实打破这一联系可以在癌细胞起始点阻止它生长。这一研究发表在6月10日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。

领导这一研究的是德克萨斯大学MD安德森癌症和肿瘤中心的洪明奇（Mien-Chie Hung）教授，其主要研究肿瘤机制及靶向治疗，是世界著名的肿瘤学权威，并且是EGFR2 (Her-2/neu)的主要发现者之一。洪明奇教授还是美洲华人生物科学会(SCBA)的发起者之一和原主席、以及世界著名癌症期刊Cancer Cell杂志的发起人。2002年成为台湾“中研院院士”。已发表SCI论文400余篇，其中Science、Cell和Nature 及子刊通讯作者30余篇。

在这篇新论文中研究人员报告称，发现了一个众所周知的癌症药物靶点：表皮生长因子受体（EGFR）与DNA复制第一步关键蛋白MCM7之间的联系。

论文的共同主要作者、此前任职于MD安德森癌症中心分子和细胞生物学系的黃姿璇(Tzu-Hsuan Huang)博士说：“MCM7过表达标志着细胞增殖，与胶质母细胞瘤、结直肠癌、卵巢癌和食管癌等等存在关联。然而一直以来对于它的功能调控机制却并不清楚。”

黃姿璇说：“获得DNA复制执照（DNA licensing）是DNA复制的第一步，它实际上许可了DNA复制机器开始运作，MCM7对于这一步骤至关重要。EGFR信号可导致DNA合成和细胞生长，常常在人类癌症中发生功能失调。从前的研究并未显示MCM7的功能与EGFR信号存在关联。”

EGFR通过Lyn告知MCM7：推动癌症生长

在一系列的实验中，黃姿璇和共同主要作者、分子与细胞生物学系研究员Longfei Huo博士，以及同事们追踪了从EGFR活化到激活另一种信号分子Lyn，再到MCM7激活的信号传导级联反应。

EGFR和Lyn都是络氨酸激酶，它们均可通过磷酸化作用来激活其他的蛋白。研究小组发现，活化的EGFR使得Lyn磷酸化，转而Lyn又给MCM7标记上磷酸基团。研究人员发现三种作用都与人类肺癌和乳腺癌相关。

相比于乳腺癌低表达Lyn和MCM7的小鼠，乳腺癌高表达Lyn或MCM7的乳腺癌小鼠肿瘤体积要大2-3倍。

缩短患者生存的信号通路

“我们确定了这一信号通路与EGFR状态，以及乳腺癌患者的不良生存有关，”研究的资深作者洪明奇教授说。

通过对125名乳腺癌患者肿瘤的Lyn状态和120名患者的MCM7状态进行分析，研究人员证实Lyn或MCM7低表达的患者生存率大大提高。在这两种情况下，高表达Lyn或MCM7的患者生存期达75个月的为60%，而这些蛋白低水平表达的患者为80%。

洪明奇指出，靶向EGFR的药物往往随着时间推移变得不再有效，因此，Lyn提供了一个可能有效的EGFR下游靶点。并且这一信号网络有可能是导致EGFR抑制剂药物耐药的一条信号通路。

Lyn抑制剂药物正在开发中

洪明奇说， Lyn抑制剂已进入临床前以及早期阶段临床试验测试。由于它们还在研发当中目前还无法广泛获取。组合Lyn和EGFR抑制剂有可能提高对EGFR驱动癌症的疗效。

洪明奇说：“Lyn过表达有可能对于依赖于EGFR信号增殖的癌细胞至关重要。”其他的研究人员曾证实，对于不依赖于EGFR生存和生长的癌细胞，敲除Lyn 不会产生什么影响。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Epidermal Growth Factor Receptor Potentiates MCM7-Mediated DNA Replication through Tyrosine Phosphorylation of Lyn Kinase in Human Cancers

Epidermal growth factor receptor (EGFR) initiates a signaling cascade that leads to DNA synthesis and cell proliferation, but its role in regulating DNA replication licensing is unclear. Here, we show that activated EGFR phosphorylates the p56 isoform of Lyn, p56Lyn, at Y32, which then phosphorylates MCM7, a licensing factor critical for DNA replication, at Y600 to increase its association with other minichromosome maintenance complex proteins, thereby promoting DNA synthesis complex assembly and cell proliferation. Both p56Lyn Y32 and MCM7 Y600 phosphorylation are enhanced in proliferating cells and correlated with poor survival of breast cancer patients. These results establish a signaling cascade in which EGFR enhances MCM7 phosphorylation and DNA replication through Lyn phosphorylation in human cancer cells.