《遗传》：Pygo2基因蛋白编码区SNPs与男性不育的关联

　　

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生物通报道：来自犹他大学医学院，河北大学医学部等处的研究人员通过分析比较正常生育力男性，以及特发性少精子症和无精子症患者血液DNA样品，发现Pygo2基因蛋白质编码序列区SNPs可能是特发性少精子症和无精子症的诱发因素之一, 导致男性不育。

在过去的几十年中, 男性精子数量减少, 男性不育症患者比例上升。Y-染色体微缺失、囊胞性纤维症、精索静脉曲张、克氏综合征、化疗或放疗等所导致的精子减少仅是已知的一些特殊情况。特发性少精子症和无精子症导致的男性不育是目前难以解释的多因素疾病, 许多学者在致力于寻找其形成原因。

PYGOPUS (PYGO) 是进化保守的 PHD-finger蛋白家族中一员, 哺乳动物存在两个同源基因 Pygo1和 Pygo2。Pygo2 基因共有 3 个外显子, 其中 ENSE 00001447170 位于 2106~2380 之间, 编码 Met1-Gly35氨基酸; ENSE00001619898位于2828~2877之间, 编码 Gly35-Gln51 氨基酸; ENSE00001073617 位于4008~6828之间, 编码Gly52-Gly406氨基酸。精子形成(Spermiogenesis)过程中, Pygo2 基因在伸长精细胞染色质发生重塑过程中表达, 小鼠 Pygo2 基因突变体研究表明, 限制 Pygo2功能会使精子形成过程中精蛋白(P1、P2)、过渡性蛋白 2(Tnp2)和 H1 fnt 等减数分裂后基因选择性地表达减少, 并且组蛋白 H3 高度乙酰化发生巨大改变, 导致精子形成降低或停滞而引起不育。

在这篇文章中，研究人员为检测 Pygo2 基因突变是否是人特发性少精子症或无精子症的诱发原因, 对比了 178 例(195例患者中有178例基因序列分析完好)特发性少精子症和无精子症与77例正常生育力男性血液Pygo2基因蛋白质编码序列，采用聚合酶链式反应-测序方法对Pygo2基因3个蛋白质编码区进行测序对比, 非同义单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)位点分别用SIFT、Polyphen-2和 Mutation Taster软件进行诱发蛋白质结构和表型改变的检测和分析。

结果表明, 195例患者中, 178例(30例轻度或中度少精子症, 57例重度少精子症和91例无精子症)基因序列分析报告完好, 无精子症中3例患者分别在2个位点(rs61758740, rs141722381)发生了非同义突变SNPs, 重度少精子症中1例患者在位点rs61758741发生了非同义突变, 3个突变位点在SNPs基因数据库都已有报道, 轻度或中度少精子症患者以及正常生育力男性中不存在SNPs。rs61758740可使PYGO2蛋白第141位蛋氨酸(M)变为异亮氨酸(I), rs61758741使PYGO2蛋白第261位碱性赖氨酸(K)变为酸性谷氨酸(E), rs141722381使PYGO2蛋白第240位亲水侧链天冬酰胺(N)变为疏水侧链异亮氨酸(I)。

软件分析表明, 在所发现的3个SNP非同义突变位点中, rs141722381引起的单个氨基酸改变会导致PYGO2蛋白空间结构破坏和诱发相关疾病。因此, Pygo2基因蛋白质编码序列区SNPs可能是特发性少精子症和无精子症的诱发因素之一, 导致男性不育。

精子发生包括原生殖细胞发育成为精原细胞, 再发育为精母细胞, 精母细胞经过两次减数分裂成为圆形精细胞, 这些圆形精细胞经过细胞变态形成精子。在其复杂的细胞分化进程中, 所有细胞事件都是在多基因的时空调控下进行的, 任何影响精子发生相关基因表达的因素都可能最终导致精子质量降低、精子数量减少。

研究人员指出，特发性少精子症和无精子症是多发因素性疾病, Pygo2 蛋白质编码序列区基因 SNPs 可能是其诱发因素之一。其发生的综合原因尚有待于在单核苷酸多态性(SNPs)变异分析基础上, 通过大样本量, 结合多基因筛查、拷贝数变异(CNVs)分析、Y染色体单倍群分析、表观遗传修饰因子检测等进一步综合研究。

(生物通：万纹)

原文检索：

葛少钦等, 特发性少精子症和无精子症与 Pygo2 基因蛋白编码区 SNPs 的相关性 ,HEREDITAS (Beijing) 2013 年 5 月, 35(5): 616―622 DOI: 10.3724/SP.J.1005.2013.00616