Nature：当DNA不在其位时

　　

生物通报道  当DNA出现在哺乳动物细胞中错误的位点，先天免疫系统会通过分泌干扰素来做出反应。现在科学家们阐明了介导这种反应的酶的结构和作用模式。两篇研究论文发表在5月30日的《自然》（Nature）杂志上。

在动物细胞中，DNA分子通常仅局限存在于细胞核和线粒体之中。当DNA出现在这些细胞器之外时（即细胞溶质中），它很有可能是来源于细菌病原体或DNA病毒。这就是细胞溶质DNA会触发先天免疫系统强烈反应的原因。然而，不同类型的损伤也可以导致细胞自身的DNA释放到细胞溶质中。在这种情况下，所产生的免疫反应有可能会导致自身免疫性疾病。

先天免疫系统是人体对抗入侵病原体的第一道防线。它通过诱导生成干扰素蛋白，向免疫系统发出警报，对入侵者做出反应。然而直到不久前人们才鉴别出能够识别DNA “不在其位”而在细胞溶质中的蛋白。“直到最近才发现cGAS酶充当了传感器，”德国慕尼黑大学Karl-Peter Hopfner教授说。Hopfner和同事们现在确定了这一DNA检测器的三维结构。

细胞溶质DNA导致酶激活

在Nature杂志上的研究论文中，慕尼黑大学的研究人员不仅描绘出了cGAS分子的结构，还阐明了当它与DNA结合时形成的复合物构象。通过仔细分析cGAS分子及其复合物的结构，并与波恩大学的Veit Hornung教授合作展开进一步的功能研究，科学家们阐明了cGAS识别细胞溶质DNA并被其激活的机制。与DNA结合改变了cGAS的结构，导致该酶催化合成一种环状二核苷酸。这一分子随后激活了一种跨膜蛋白，转而刺激生成干扰素。“在同时发表于Nature杂志第二项研究中，我们还确定了这种二核苷酸的结构，证实它代表了这类信号分子从前未知的形式，”Hornung说。

令他们惊讶地是，研究人员还发现，cGAS在结构和机制上与一种抗病毒酶相关。当在细胞溶质中检测到外源RNA时，这种抗病毒酶会触发免疫反应。“通过这一研究发现我们获得了首个证据，证实DNA和RNA诱导的免疫反应之间存在机制和进化关联，”Hopfner说。

从临床的角度来看，这些新研究结果也非常的有意思。从两个方面来讲，更好地了解干扰素反应有可能对于治疗具有重要意义。一方面，靶向刺激干扰素生成可以促进免疫治疗针对性对抗肿瘤。另一方面，减弱针对机体自身抗原的错误免疫反应，有可能会促成更好地治疗自身免疫性疾病。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structural mechanism of cytosolic DNA sensing by cGAS

Cytosolic DNA arising from intracellular bacterial or viral infections is a powerful pathogen-associated molecular pattern (PAMP) that leads to innate immune host defence by the production of type I interferon and inflammatory cytokines. Recognition of cytosolic DNA by the recently discovered cyclic-GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS) induces the production of cGAMP to activate the stimulator of interferon genes (STING). Here we report the crystal structure of cGAS alone and in complex with DNA, ATP and GTP along with functional studies. Our results explain the broad DNA sensing specificity of cGAS, show how cGAS catalyses dinucleotide formation and indicate activation by a DNA-induced structural switch……

cGAS produces a 2′-5′-linked cyclic dinucleotide second messenger that activates STING

Detection of cytoplasmic DNA represents one of the most fundamental mechanisms of the innate immune system to sense the presence of microbial pathogens1. Moreover, erroneous detection of endogenous DNA by the same sensing mechanisms has an important pathophysiological role in certain sterile inflammatory conditions2, 3. The endoplasmic-reticulum-resident protein STING is critically required for the initiation of type I interferon signalling upon detection of cytosolic DNA of both exogenous and endogenous origin4, 5, 6, 7, 8. Next to its pivotal role in DNA sensing, STING also serves as a direct receptor for the detection of cyclic dinucleotides, which function as second messenger molecules in bacteria……