Nature重要论文：艾滋病毒的死亡指令

未经治疗的HIV感染会通过杀死抗感染细胞来破坏人体的免疫系统，然而HIV是何时以及如何造成这种破坏的，直到现在仍是一个未解之谜。来自美国国立卫生研究院的科学家们，揭示了HIV病毒触发一种信号，给感染免疫细胞下达死亡指令的机制。这一研究发现对于保护HIV感染个体的免疫系统具有重要的意义。

　　

生物通报道  未经治疗的HIV感染会通过杀死抗感染细胞来破坏人体的免疫系统，然而HIV是何时以及如何造成这种破坏的，直到现在仍是一个未解之谜。来自美国国立卫生研究院下属国立变态反应与传染病研究所的科学家们，揭示了HIV病毒触发一种信号，给感染免疫细胞下达死亡指令的机制。这一研究发现对于保护HIV感染个体的免疫系统具有重要的意义。研究论文发表在6月5日的《自然》（Nature）杂志上。

包括HIV在内的逆转录病毒，通常不会破坏感染细胞。反而它们是以遗传寄生物的形式来进行繁殖：逆转录病毒将自身的RNA基因逆转录为DNA，然后整合到宿主的DNA中，利用宿主细胞来表达病毒分子，随后子代病毒被释放出来，甚至此时宿主细胞还在继续旺盛生长。但感染称作为活化CD4+ T细胞的人类白血细胞明显是一个例外。事实上，正是因为HIV大规模地杀死这些CD4+ T细胞，才导致了严重的免疫缺陷，即艾滋病（AIDS）。

国立变态反应与传染病研究所的Arik Cooper以及同事们发现，这种死亡是T细胞针对病毒整合机器对它的基因组发动攻击所做的反应。并且作者们揭示，这一反应的主要参与者是一种通常与细胞死亡无关，而与DNA损伤修复有关的DNA依赖性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase ,DNA-PK)。

逆转录病毒全副武装地进入到宿主细胞中，展开病毒复制的最初基本步骤。病毒逆转录酶确保了将病毒RNA基因组快速合成为一个拷贝的双链DNA。随后另一个病毒相关酶——整合酶结合到病毒DNA分子上对其进行加工。由病毒DNA、整合酶和其他病毒及宿主蛋白构成的一个蛋白质复合物被运送到细胞核中，在细胞核中整合酶催化病毒DNA与宿主染色体DNA整合。整合位点的剩余的缺口和突出端有可能在感染26小时内通过细胞进行修复，此时可以检测到病毒衣壳蛋白的表达。

在这篇论文中，Cooper以及同事们在体外研究了HIV感染人类CD4+ T细胞的过程。他们发现在整合步骤过程中，细胞激酶DNA-PK被激活。通常情况下，DNA-PK负责协调修复DNA分子双链断裂。当HIV将基因整合到细胞DNA中时，病毒DNA和细胞DNA交会处会发生单链断裂。研究人员发现，HIV整合过程中的DNA断裂令人惊讶地激活了DNA-PK，随后DNA-PK执行了一个不同寻常的破坏性作用：触发了一条导致CD4+ T细胞死亡的信号。那些动员起来对抗感染的细胞便死在这一死亡信号之下。

科学家们认为，这些新研究发现表明，用阻断病毒复制早期步骤（其中主要涉及DNA-PK激活和整合）的药物来治疗HIV感染个体，不仅可以阻止病毒复制，或许还可以提高CD4+ T细胞的存活和免疫功能。这些研究发现也阐明了休眠HIV感染细胞储存库形成的机制，可能有助于消除这些持续性的感染位点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

HIV-1 causes CD4 cell death through DNA-dependent protein kinase during viral integration

Human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) has infected more than 60 million people and caused nearly 30 million deaths worldwide1, ultimately the consequence of cytolytic infection of CD4+ T cells. In humans and in macaque models, most of these cells contain viral DNA and are rapidly eliminated at the peak of viraemia2, 3, 4, yet the mechanism by which HIV-1 induces helper T-cell death has not been defined. Here we show that virus-induced cell killing is triggered by viral integration. Infection by wild-type HIV-1, but not an integrase-deficient mutant, induced the death of activated primary CD4 lymphocytes. Similarly, raltegravir, a pharmacologic integrase inhibitor, abolished HIV-1-induced cell killing both in cell culture and in CD4+ T cells from acutely infected subjects……