同济大学Nature子刊:基因组解析癌症RNA

【字体: 时间:2013年06月08日 来源:生物通

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  来自同济大学,Dana-Farber癌症研究所的研究人员利用整合基因组数据分析方法,挖掘临床相关的癌症重要长非编码RNA,找到了两个重要的前列腺癌lncRNA基因,相关成果公布在Nature Structural & Molecular Biology杂志在线版上。

  

生物通报道:来自同济大学,Dana-Farber癌症研究所的研究人员发表了题为“Integrative genomic analyses reveal clinically relevant long noncoding RNAs in human cancer ”的文章,利用整合基因组数据分析方法,挖掘临床相关的癌症重要长非编码RNA,找到了两个重要的前列腺癌lncRNA基因,相关成果公布在Nature Structural & Molecular Biology杂志在线版上。

文章的第一单位归属同济大学,第一作者为同济大学生命科学与技术学院博士后杜舟,通讯作者分别为同济大学长江讲座教授刘小乐,哈佛大学的Myles Brown教授和Yiwen Chen。

我们体内的大多数DNA(约80%)并没有编码蛋白,不过它们会转录为RNA。这些非编码的RNA分子负责在细胞中实现多种功能,其中近年来人们又发现了一类长非编码RNA,这些RNA拥有两百个以上的核苷酸。长非编码RNA对细胞周期、细胞生长和细胞死亡等细胞过程具有调节作用。因此,这些调控分子与癌症进程有关也就不足为奇了。

在这篇文章中,研究人员通过对公共数据库中人类外显子芯片(Human Exon Array)的重注释和再分析,对lncRNA在癌症中的表达谱进行研究,并结合其它类型的数据,挖掘出在癌症中起作用的lncRNA和可能被用于癌症诊断的生物标签。他们结合各种组学数据,着重对前列腺癌进行了分析,找到了两个重要的lncRNA基因(分别命名为PCAN-R1和PCAN-R2),并通过实验手段验证了这两个lncRNA确实在前列腺癌中起到了调控癌细胞生长的作用。

这一方面揭示了lncRNA在癌细胞增殖中起到的重要调控作用,预测了相当数量在癌症中具有潜在功能的lncRNA,将有助于鉴定新的可用于诊断的生物标签及发现新的药物靶标;另一方面,此项目的研究人员综合运用生物信息学手段,对已有的公共数据进行收集、整合、分析,进而挖掘出癌症中具有调控功能的重要lncRNA,在方法学上具有前瞻性。

刘小乐研究组致力于癌症相关研究,他们曾发现了在雄激素抵抗性前列腺癌中表达增高的一种蛋白——EZH2的分子开关。研究人员在其他癌症中对阻断EZH2活性的几种药物进行了测试,他们的目的是用这些药物来阻断EZH2蛋白的基因抑制作用。结果,研究人员发现它们存在有害副作用风险。因此,他认为采用避免靶向其基因抑制功能的EZH2抑制剂,或许是治疗雄激素抵抗性前列腺癌的一种安全有效的策略。另外EZH2蛋白本身是通过一种称为PI3K的分子信号通路激活。当前有几种PI3K抑制剂正在开展临床实验。组合几种药物同时抑制这一信号通路和EZH2蛋白,或许是对抗这种抵抗性前列腺癌的另一条途径。

去年刘小乐研究组还与张勇博士等人合作,提供了关于如何安装MACS以及如何使用它来分析具有不同特征的三种常见类型ChiP-seq数据集的详细示教:序列特异性的转录因子FoxA1,带有窄富集的组蛋白修饰标记物H3K4me3和宽富集的H3K36me3标记物。研究人员还解释了如何注释和可视化MACS的分析结果。用这种算法分析包含3000万个读长的ChIP-seq数据集需要约3GB的RAM和1.5个小鼠的计算时间,这一预计随着序列的覆盖度增加。(生物通:万纹)

原文摘要:

Integrative genomic analyses reveal clinically relevant long noncoding RNAs in human cancer

Despite growing appreciation of the importance of long noncoding RNAs (lncRNAs) in normal physiology and disease, our knowledge of cancer-related lncRNAs remains limited. By repurposing microarray probes, we constructed expression profiles of 10,207 lncRNA genes in approximately 1,300 tumors over four different cancer types. Through integrative analysis of the lncRNA expression profiles with clinical outcome and somatic copy-number alterations, we identified lncRNAs that are associated with cancer subtypes and clinical prognosis and predicted those that are potential drivers of cancer progression. We validated our predictions by experimentally confirming prostate cancer cell growth dependence on two newly identified lncRNAs. Our analysis provides a resource of clinically relevant lncRNAs for the development of lncRNA biomarkers and the identification of lncRNA therapeutic targets. It also demonstrates the power of integrating publically available genomic data sets and clinical information for discovering disease-associated lncRNAs.
 

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