Science：系统生物学新进展

　　

生物通报道：加州大学San Diego分校的研究人员，对大肠杆菌E. coli的1,366个基因进行了计算机建模，该代谢模型包含了蛋白质的三维结构数据，能够预测特定细菌蛋白对温度的敏感程度。这项研究发表在六月七日的Science杂志上。

微生物专业的同学们都知道，细菌生长对温度条件非常敏感。对于绝大多数致病菌来说，其最佳生长温度就是人类的体温（37度）。那些在高温下生长良好的细菌，通常被称为嗜热菌。不过在很长一段时间内，人们都不了解是什么因素使一些细菌对温度更为敏感。

“近几十年来的研究证据显示，蛋白是限制细胞耐热程度的因素。此前，科学家们通过基因工程成功令特定蛋白对温度敏感，但人们至今还未能确定决定细胞耐热性的关键蛋白，”文章的第一作者Roger Chang博士说。“我们在基因组规模上对代谢网络进行建模，将其与蛋白质三维结构分析结合起来。这样的综合性分析，帮助我们在大肠杆菌中成功预测了对温度敏感的关键蛋白。”

在基因组规模上对细胞网络进行重建，可以建立预测性的代谢模型，不过一般这样的研究都没有包括蛋白的结构信息。研究人员在建模过程中，添加了蛋白的结构数据，实现了对蛋白热稳定性的系统性研究。该模型可以预测在非最佳温度下限制整个系统功能的蛋白，还可以确定能增强细胞耐热能力的突变。在此基础上，人们将有望构建更耐热的微生物菌株用于工业生产，例如生产常用化学物质或治疗性蛋白等。

研究人员通过营养补充实验（nutrient supplementation），验证了上述模型所预测的蛋白耐热性。研究显示，在非最佳温度条件下，代谢酶的热稳定性是整个系统的主要限制因素。下一步他们打算通过基因工程，向蛋白中引入能增强热稳定性的突变，以构建更为耐热的菌株。

系统生物学能够将高性能的计算机与海量研究数据结合起来，对生物学系统进行模拟。这项研究再一次向人们展示了，这一新兴领域的巨大潜力。

“我们看到，基因组规模上的系统模型与结构生物学相结合，能够揭示重要的生物学基础知识，”文章的资深作者Bernhard Palsson教授说。“用化学来表现细胞功能，就可以实现对细胞行为的定量计算。近年来这一领域的发展非常迅速。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Structural Systems Biology Evaluation of Metabolic Thermotolerance in Escherichia coli

Genome-scale network reconstruction has enabled predictive modeling of metabolism for many systems. Traditionally, protein structural information has not been represented in such reconstructions. Expansion of a genome-scale model of Escherichia coli metabolism by including experimental and predicted protein structures enabled the analysis of protein thermostability in a network context. This analysis allowed the prediction of protein activities that limit network function at superoptimal temperatures and mechanistic interpretations of mutations found in strains adapted to heat. Predicted growth-limiting factors for thermotolerance were validated through nutrient supplementation experiments and defined metabolic sensitivities to heat stress, providing evidence that metabolic enzyme thermostability is rate-limiting at superoptimal temperatures. Inclusion of structural information expanded the content and predictive capability of genome-scale metabolic networks that enable structural systems biology of metabolism.