Nature免疫学:小RNA分子,大医学用途

【字体: 时间:2013年07月02日 来源:生物通

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  由斯克里普斯研究所的科学家们领导的一个研究小组,确定了哺乳动物中的一个小RNA分子家族是免疫反应的强有力调控因子。缺失这些RNA分子的小鼠会失去它们正常的抗感染能力,而过度生成这些RNA分子的小鼠则会形成一种致命性的自身免疫综合征。这一研究发现发表在6月30日的《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上。

  

生物通报道  由斯克里普斯研究所的科学家们领导的一个研究小组,确定了哺乳动物中的一个小RNA分子家族是免疫反应的强有力调控因子。缺失这些RNA分子的小鼠会失去它们正常的抗感染能力,而过度生成这些RNA分子的小鼠则会形成一种致命性的自身免疫综合征。这一研究发现发表在6月30日的《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上。

该研究的高级研究员、斯克里普斯研究所免疫学和微生物科学系助理教授肖昌春(Changchun Xiao)说:“新研究发现让我们深入了解了免疫调控,这可能有助于从病毒疫苗到自身免疫疾病治疗等一系列的医学应用。”

揭示关键的过程

T细胞与B细胞两者组成淋巴细胞联军,构成了大多数的哺乳动物适应性免疫系统。新研究发现则涉及了两种细胞之间一种关键的相互作用。负责生成抗体的B细胞,通常定位在淋巴结和脾脏中称作为滤泡(follicle)的特殊区域等待病原体。然而这些B细胞要启动正常增殖以及分泌抗体对抗感染,实际上必须要得到滤泡辅助性T细胞(T follicular helper cells, TFH细胞)的帮助。肖昌春说:“这些TFH细胞必须迁移进入到B细胞滤泡中,与B细胞发生物理互作,才能为它们提供帮助。然而,一直以来对于控制TFH细胞分化和迁移的分子信号通路都了解得不是很清楚。”

2009年,其他的一些研究人员提出,miR-17~92家族受到抑制是这一关键过程的必要条件。MicroRNAs(miRNAs)是指一类长度为20-24个核苷酸的非编码短RNAs,哺乳动物细胞可以生成成千上万种miRNAs,它们以RNA的形式发挥功能。通常,在细胞内一种miRNA是作为数十个至数百个基因活性的基础调控因子或调节开关起作用——它结合到这些基因的转录物上,抑制它们翻译为蛋白质。

肖昌春自2005年以来一直从事miR-17~92家族研究,调查它们在TFH细胞分化中的作用。TFH细胞是由初始T细胞(naïve T cell)接触外源抗体而生成。他的研究小组一开始在不成熟的初始T细胞和TFH细胞中检测了这些miRNAs的水平。

惊人的发现

让研究人员感到惊讶的是,miR-17~92s显示了与预期相反的表达模式:随着初始T细胞开始分化为TFH细胞它们的水平升高,而当这一过程结束之时它们的水平又回落下来。这一结果表明,miR-17~92s并非是TFH细胞分化的刹车,而是这一过程的促成者。

为了证实他们的怀疑,研究小组成员开发了一些突变小鼠品系,它们的T细胞中miR-17~92 miRNAs被部分或是全部地敲除。结果表明,这些miR-17~92缺陷细胞难以分化为TFH细胞。因此,定位在滤泡中、依赖TFH细胞辅助的B细胞也丧去了大部分响应免疫挑战的能力。该研究的主要作者、肖昌春实验室博士后研究助理Seung Goo Kang说:“这些突变小鼠对于一种普通的诱发免疫反应的蛋白缺乏响应,不会生成抗体。”

随后,研究人员进一步证实了,这些转基因小鼠不同于普通的实验室小鼠,它们无法清除一种慢性病毒感染——免疫试验中的一种标准测试。与之相反,当研究小组将转基因小鼠中T细胞生成miR-17~92s的量相比正常提高4-6倍时,没有接受免疫刺激性孵育处理,这些细胞自发地分化为了TFH细胞。

这些小鼠形成了针对自身组织的抗体反应,脾脏和淋巴结肿大,在年轻时即死亡。“在狼疮和人类其他自身免疫性疾病中也可以看到自身抗体累积,”论文的共同第一作者、肖昌春实验室博士后研究助理Wen-Hsien Liu说。

重要的靶标

Wen-Hsien Liu和Seung Goo Kang根据线索,发现了miR-17~92s的一个关键靶基因,miR-17~92s通过抑制它促进了TFH细胞分化。这一靶基因负责编码生成了近期发现的一种信号抑制子Phlpp2。“在我们的miR-17~92敲除T细胞中,降低Phlpp2蛋白质水平可以恢复它们大部分的生成TFH细胞的能力,”Seung Goo Kang说。

“Phlpp2是一个重要的靶标,但我们也相信还有其他的一些靶标,我们现正寻找它们,”肖昌春说。肖昌春和同事们还计划研究一些方法,来操控miR-17~92s和TFH细胞相关的信号通路,以促进对疫苗的抗体反应,或是降低自身免疫性疾病患者体内的自身抗体生成。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

The microRNA cluster miR-17~92 promotes TFH cell differentiation and represses subset-inappropriate gene expression

Follicular helper T cells (TFH cells) are the prototypic helper T cell subset specialized to enable B cells to form germinal centers (GCs) and produce high-affinity antibodies. We found that expression of microRNAs (miRNAs) by T cells was essential for TFH cell differentiation. More specifically, we show that after immunization of mice with protein, the miRNA cluster miR-17~92 was critical for robust differentiation and function of TFH cells in a cell-intrinsic manner that occurred regardless of changes in proliferation. In a viral infection model, miR-17~92 restrained the expression of genes 'inappropriate' to the TFH cell subset, including the direct miR-17~92 target Rora. Removal of one Rora allele partially 'rescued' the inappropriate gene signature in miR-17~92-deficient TFH cells. Our results identify the miR-17~92 cluster as a critical regulator of T cell–dependent antibody responses, TFH cell differentiation and the fidelity of the TFH cell gene-expression program.


 

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