著名华人科学家Nature：解析干细胞基因组印记

　　

生物通报道  造血干细胞是一类来源于骨髓，具有生成各种血细胞能力的成体干细胞。其以两种状态存在：一种作为预备役部队静静坐等召唤，而活跃部队则不断地增殖，每天生成数十亿的血细胞。在最新的研究中，来自Stowers医学研究所的研究人员揭示出了一种新机制，其在维持两种状态微妙平衡中发挥了至关重要的作用。研究论文发表在7月17日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是著名华人科学家、Stowers医学研究所的李凌衡（Linheng Li）教授，其长期致力于干细胞研究工作，在干细胞研究领域做出了突出的成绩。曾获全美血液学学会“优秀学者奖”。担任着国际一流医学杂志Cell Stem Cell、Stem Cells、AACR、JBC等的编委及Nature、Science等的审稿专家。

在这篇论文中，李凌衡教授报告称证实，基因组印记（genomic imprinting）阻止了过早召唤后备造血干细胞。基因组印记是指在哺乳动物中特异地关闭两个基因拷贝其中一个的一种特殊遗传现象。

李凌衡解释说：“活跃造血干细胞形成了日常供给线，不断地补充耗尽的血液细胞和免疫细胞，而储备库则作为备用系统，在需求增长时介入替代受损的活跃造血干细胞。要维持这一终身造血干细胞战略储备库，确保后备成员不会同时一起被动员至关重要。基因组印记提供了另一层的调控。”

有性生殖会生成带有一对等位基因的后代，两个基因拷贝，一个来自父亲，一个来自于母亲。大多数的基因两个拷贝均表达，然而在哺乳动物和有袋类动物卵细胞或精细胞发育过程中，一小部分的基因会得到“印记”。这些基因组印记不仅可以区分父源和母源基因，还能够特异地关闭后代这些基因的一个拷贝。

基因组印记是调控胎儿生长和发育的一个重要机制，理所当然，错误的印记与人类的疾病也存在关联。然而，科学家们对于基因组印记是否在成人干细胞中也发挥作用却不是很清楚。

在早先的一些小鼠研究中，李凌衡和他的合作者们证实，随着造血干细胞踏上它们的旅程，从静息储备细胞转变为多谱系祖细胞，几个印记基因的表达会发生改变。

在当前的研究中，Stowers医学研究所的研究人员将焦点放在了一个差异印记控制区域上，其驱动了母源等位基因和父源等位基因分别表达H19和Igf2。

该研究的第一作者、李凌衡实验室前博士后Aparna Venkatraman开发了一种小鼠模型，使得她能够特异地除去母源等位基因的这一印记控制区域。因此，控制生长的H19基因不再活跃，而父源和母源等位基因现在均可表达促进细胞分裂的Igf2基因。

为了评估印记控制丧失对于维持静息造血干细胞池的影响，Venkatraman分析了小鼠骨髓中静息的、活跃的以及分化造血干细胞的数量。

“当基因组印记提供的表观遗传控制被除去时，大量的静息造血干细胞被激活，造成了一批激活干细胞通过不同的成熟阶段，”Venkatraman说。

接着她仔细地调查了Igf2信号通路在诱导静息造血干细胞启动分裂，成熟为多谱系祖细胞，最终生成特化血细胞中的作用。

Igf2是一种重要的生长因子，在胎儿发育过程中高度活跃，其调控失常可导致例如Beckwith-Wiedemann综合征等过度发育疾病。它通过Igf1受体，诱导一个胞内信号级联反应刺激细胞增殖，发挥促生长效应。

Igf1受体的表达受到H19的调控。H19基因的不同寻常之处在于，它可以编码一种称作为miR-675的调控microRNA，转而抑制Igf1受体的翻译。“当这一印记区域除去之时，Igf2-Igf1r信号通路被激活。由此产生的生长信号触发了不适当的静息造血干细胞激活和增殖，最终导致了储备库过早耗尽。”

秀丽隐杆线虫为科学家们提供了第一条线索，证实抑制insulin/IGF信号可以延长寿命，延缓衰老。“IGF信号是保守的，但受到印记的影响，基因组印记在静息储备干细胞中抑制了IGF的活性。这确保了长期维持这一血液系统，支持了宿主长寿。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Maternal imprinting at the H19–Igf2 locus maintains adult haematopoietic stem cell quiescence

The epigenetic regulation of imprinted genes by monoallelic DNA methylation of either maternal or paternal alleles is critical for embryonic growth and development1. Imprinted genes were recently shown to be expressed in mammalian adult stem cells to support self-renewal of neural and lung stem cells2, 3, 4; however, a role for imprinting per se in adult stem cells remains elusive. Here we show upregulation of growth-restricting imprinted genes, including in the H19–Igf2 locus5, in long-term haematopoietic stem cells and their downregulation upon haematopoietic stem cell activation and proliferation. A differentially methylated region upstream of H19 (H19-DMR), serving as the imprinting control region, determines the reciprocal expression of H19 from the maternal allele and Igf2 from the paternal allele……