Cell子刊：蛋白酶体的新调节机制

　　

生物通报道：泛素-蛋白酶体系统的功能紊乱与多种疾病有关，包括严重的神经退行性疾病（如阿尔茨海默症和帕金森症）、特定类型的癌症和一些肌肉退化疾病。

蛋白酶体是一种大型蛋白复合体，负责通过降解蛋白，来维持细胞内的蛋白平衡。泛素是一个作为标签的小蛋白，带有泛素标签的蛋白会被蛋白酶体摧毁。如果这一系统无法有效工作，异常蛋白就会在细胞内累积。如果这一系统过于活跃，就会摧毁一些细胞所需的正常蛋白。在这两种情况下，细胞功能都会受到破坏，甚至导致细胞死亡。

蛋白酶体的活性会随着年龄增长而衰减。不过此前人们并不了解，在生物衰老的过程中，蛋白酶体受到了怎样的调节。现在，芬兰赫尔辛基大学的科学家们，发现了调节蛋白酶体活性的一个重要机制，文章发表在Cell旗下的Cell Reports杂志上。

“insulin/IGF-1信号（IIS）在许多生物中调控衰老进程，我们希望了解蛋白酶体是否也受到这一信号的影响。研究结果显示，IIS的减少能增加蛋白酶体的活性，”领导这项研究的Holmberg-Still说。

研究人员对线虫（C. elegans）进行了研究，发现IIS是通过FOXO转录因子DAF-16和UBH-4酶，对蛋白酶体产生影响。研究显示，在特定类型的细胞中，DAF-16会抑制ubh-4的表达。而ubh-4这种酶能削弱蛋白酶体的活性。

“我们在体外培养的细胞中，证明人类细胞也存在同样的机制，”Holmberg-Still说。他们发现，当uchl5酶（相当于人类中的ubh-4）表达量降低时，蛋白酶体的活性增强，更多的有害蛋白被降解。这项研究阐明了调节蛋白酶体活性的一个关键机制，可以帮助人们开发新药，治疗与蛋白酶体功能紊乱有关的疾病。

“我们的研究显示，衰老和相关信号通路对蛋白酶体活性的影响是有组织特异性的。”文章的第一作者Olli Matilainen说。

研究人员指出，增加蛋白酶体活性，有助于治疗神经退行性疾病。而特异性强的蛋白酶体抑制剂，可以用于癌症治疗。目前，已经有一些蛋白酶体抑制剂被用来治疗癌症，但这类药物无法特异性靶标组织，毒副作用较大。目前，研究团队正在深入解析，调节蛋白酶体活性的组织特异性机制，并希望将研究成果用于临床。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Insulin/IGF-1 Signaling Regulates Proteasome Activity through the Deubiquitinating Enzyme UBH-4

The proteasome plays an important role in proteostasis by carrying out controlled protein degradation in the cell. Impairments in proteasome function are associated with severe and often age-related diseases. Here, we have characterized a molecular mechanism linking insulin/IGF-1 signaling (IIS) to proteasome activity. We show that decreased IIS, which promotes proteostasis and longevity, increases proteasome activity through the FOXO transcription factor DAF-16 in C. elegans. Furthermore, we reveal that DAF-16 represses expression of the proteasome-associated deubiquitinating enzyme ubh-4, which we suggest functions as a tissue-specific proteasome inhibitor. Finally, we demonstrate that proteasome activation through downregulation of the ubh-4 human ortholog uchl5 increases degradation of proteotoxic proteins in mammalian cells. In conclusion, we have established a mechanism by which the evolutionarily conserved IIS contributes to the regulation of proteasome activity in a multicellular organism.