Nature子刊:免疫细胞的命运抉择

【字体: 时间:2013年07月25日 来源:生物通

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  在经历一些不成熟阶段之后,细胞会逐渐发育成熟。在这一过程中,它们必须记住要致力于特化成何种细胞。来自马克思普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Rudolf Grosschedl和研究小组发现,转录因子EBF1对于B细胞记住自身的身份起至关重要的作用。当研究人员关闭这一转录因子时,细胞会失去从前的特性,发育成T细胞。

  

生物通报道  在经历一些不成熟阶段之后,细胞会逐渐发育成熟。在这一过程中,它们必须记住要致力于特化成何种细胞。来自马克思普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Rudolf Grosschedl和研究小组发现,转录因子EBF1对于B细胞记住自身的身份起至关重要的作用。当研究人员关闭这一转录因子时,细胞会失去从前的特性,发育成T细胞。这一研究发现发表在近期的《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上。

从干细胞转变为免疫系统的功能组成部分,细胞必须要经历一些特化阶段,在这些阶段它们有机会在导致血液中各种细胞类型生成的信号通路之间做出选择。而同样极为重要的是,一旦它们做出了特化选择,它们会坚持这一选择。

免疫系统B细胞和T细胞来自于相同的干细胞。早在1995年,Rudolf Grosschedl和同事们就证实转录因子EBF1只在其中一些细胞中有活性,可以诱导这些细胞发育为B细胞。然而直到现在都还不清楚,EBF1是否也参与了不断提醒B细胞自身的身份。

当关闭EBF1时B细胞通常会死亡。与来自弗莱堡大学的研究人员展开合作,马克思普朗克研究所的研究人员收集了发育晚期阶段的小鼠B细胞,将它们转移到缺失免疫系统的小鼠体内。随后,他们关闭了移植B细胞中的EBF1基因。3个月后,他们检测免疫细胞是否仍然存在于小鼠体内。“我们原以为通过这种转移方式细胞存活的机会很小,因此看到它起作用我们感到非常高兴,”论文的第一作者、博士生Robert Nechanitzky说。研究人员确实发现了免疫细胞,但B细胞忘记了它从前的身份。存在于动物体内的是正常情况下没有的T细胞和自然杀伤细胞。

为了确定T细胞和自然杀伤细胞是否确实来自于移植B细胞,研究人员搜索了B细胞的特殊遗传印记。不同于身体内的大多数其他细胞,B细胞会在发育过程中改变它们的DNA序列。为了生成抗体,它们会切断自身的DNA,再将几个基因片段放到一起连接它们的DNA,从而生成一段能够编码功能抗体的序列。但B细胞的遗传组成中有一个特征性的印记,这使得研究人员能够识别每个细胞的起源。

研究人员在T细胞和自然杀伤细胞中精确地发现了这一B细胞的象征性遗传印记。他们推断,在转录因子EBF1关闭之后,移植B细胞忘记了它们的特化命运,转向了其他的细胞类型。到目前为止,研究人员还只知道缺失转录因子Pax5会产生这样的影响。“我们认为,这两种蛋白调控了细胞类型特化的不同方面。EBF1主要抑制了启动B细胞另一发育程序的基因,而Pax5确保了它们不再对可使它们选择不同特化命运的信号起反应,”Grosschedl说。

现在,弗莱堡大学的研究人员想了解细胞中确切的分子相互作用,更深入地确定有关的因子网络。从长远来说,他们希望这一认识能够在细胞类型病理性丧失的情况下,帮助实现细胞重编程。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Transcription factor EBF1 is essential for the maintenance of B cell identity and prevention of alternative fates in committed cells

The transcription factors EBF1 and Pax5 have been linked to activation of the B cell lineage program and irreversible loss of alternative lineage potential (commitment), respectively. Here we conditionally deleted Ebf1 in committed pro-B cells after transfer into alymphoid mice. We found that those cells converted into innate lymphoid cells (ILCs) and T cells with variable-diversity-joining (VDJ) rearrangements of loci encoding both B cell and T cell antigen receptors. As intermediates in lineage conversion, Ebf1-deficient CD19+ cells expressing Pax5 and transcriptional regulators of the ILC and T cell fates were detectable. In particular, genes encoding the transcription factors Id2 and TCF-1 were bound and repressed by EBF1. Thus, both EBF1 and Pax5 are required for B lineage commitment by repressing distinct and common determinants of alternative cell fates.

 

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